BAR - utilstrekkelig studert, men effektive antihypertensive stoffer

Søket etter et pålitelig antihypertensive stoff med minimal bivirkninger fortsetter i flere århundrer. I løpet av denne tiden ble årsakene til trykkøkning identifisert, mange grupper av legemidler ble opprettet. De har alle forskjellige virkemekanismer. Men det mest effektive er medisiner som påvirker den humorale reguleringen av blodtrykket. De mest pålitelige blant dem er for tiden ansett angiotensin reseptor blokkere (BAR).

Historisk informasjon

En av de første gruppene av legemidler som påvirker den humoral regulering av trykk, var ACE-hemmere. Men praksis har vist at de ikke er effektive nok. Tross alt er stoffet som øker trykket (angiotensin 2) produsert under påvirkning av andre enzymer. I hjertet av dets utseende bidrar til enzymet chymaza. Følgelig ble det pålagt å finne et stoff som ville blokkere produksjonen av angiotensin 2 i alle organer eller ville være dens antagonist.

I 1971 ble det første peptidmedikamentet, saralazin, opprettet. I sin struktur er det lik angiotensin 2. Og derfor binder den til angiotensinreseptorer (AT), men det øker ikke trykket. Legemidlet virker best med en økt mengde renin. Og med feokromocytom frigjøres en stor mengde adrenalin under påvirkning av saralazin. Selv om denne medisinen er et effektivt antihypertensive middel, har det mange ulemper:

• Syntese av Saralazin er en tidkrevende, kostbar prosess.
• I kroppen blir det umiddelbart ødelagt av peptidaser, det virker bare 6-8 minutter.
• Legemidlet må administreres intravenøst, ved drypping.

Derfor ble det ikke distribuert mye. Det brukes til å behandle hypertensiv krise.

Søket etter et mer effektivt, langtidsvirkende legemiddel fortsatte. I 1988 ble det første ikke-peptid BAR, losartan, opprettet. Det begynte å bli mye brukt i 1993.

Senere ble det funnet at angiotensinreseptorblokkere er effektive for behandling av hypertensjon, selv med slike comorbiditeter som:

• type 2 diabetes;
• nefropati;
• kronisk hjertesvikt.

De fleste stoffene i denne gruppen har en kortvirkende effekt, men nå er det opprettet ulike BAR'er som gir en langsiktig reduksjon i trykk.

Hvorfor og hvordan BAR senker blodtrykket

Funksjonen til regulering av blodtrykk utføres av angiotensin 2-polypeptidet, BAR er dets konkurrenter. De binder seg til AT-reseptorene, men, i motsetning til angiotensin 2, forårsaker de ikke:

• vasokonstrictorvirkning;
• frigjøring av norepinefrin, adrenalin;
• natrium- og vannretensjon
• øke volumet av sirkulerende blod.

Angiotensin-reseptorblokkere reduserer ikke bare blodtrykket. De, så vel som ACE-hemmere:

• forbedre nyrefunksjonen i diabetisk nephropati;
• redusere venstre ventrikulær hypertrofi;
• forbedre blodsirkulasjonen ved kronisk hjertesvikt.

Også BAR brukes til forebygging av aterosklerose, strukturelle endringer i hjerte og nyre vev.

Mange BAR har blitt opprettet, og bare en lege kan velge hvilket stoff som er bedre. Tross alt, de adskiller seg ikke bare i deres struktur.

Angiotensin reseptor blokkere kan være aktive former for medisiner og prodrugs. For eksempel har valsartan, telmisartan, eprosartan seg farmakologisk aktivitet. Og candesartan aktiveres etter metabolske transformasjoner.

Også BAR kan ha aktive metabolitter. De har en:

De aktive metabolitter av disse legemidlene er sterkere og varer langt lenger enn stoffene selv. For eksempel virker den aktive metabolitten av losartan 10-40 ganger mer effektivt.

Også BAR adskiller seg i reseptorbindingsmekanismen:

• konkurrerende antagonister (losartan, eprosortan) binder reversibelt til reseptorer;
• ikke-konkurrerende antagonister (valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan).

Kliniske studier pågår for tiden på hvordan akkurat BAR påvirker reseptorer.

Viktig å vite! For tiden har BAR-forskningen bare begynt og slutter ikke tidligere enn i 4 år. Men det er allerede kjent at de ikke kan tas under graviditet, bilateral stenose av nyrene, hyperkalemi.

Funksjoner ved bruk av baren

I motsetning til saralazina har nye stoffer en lengre effekt, de kan tas i form av tabletter. Moderne angiotensinreseptorblokkere binder godt til plasmaproteiner. Minimum varighet av fjerning fra kroppen er 9 timer.

De kan tas uavhengig av måltidet. Den største mengden av stoffet i blodet er nådd etter 2 timer. Ved konstant bruk stilles den stasjonære konsentrasjonen innen en uke.

BAR brukes også til å behandle hypertensjon hvis ACE-hemmere er kontraindisert. Dosen avhenger av hvilken type stoff som velges og pasientens individuelle egenskaper.

Anbefal BAR med forsiktighet, siden forskningen pågår og alle bivirkninger ikke er identifisert. Den vanligste foreskrevet:

• valsartan;
• irbesartan;
• kandesartan;
• losartan;
• telmisartan;
• eprosartan.

Selv om alle disse legemidlene er angiotensin 2 blokkere, er effekten noe annerledes. Korrekt velge det mest effektive medikamentet, avhengig av pasientens individuelle egenskaper, kan det bare være en lege.

valsartan

Det er foreskrevet for behandling av hypertensjon. Den blokkerer bare AT-1-reseptorene, som er ansvarlige for å bringe vaskulærveggen til tone. Etter en enkelt søknad, vises effekten etter 2 timer. Dosen er foreskrevet av legen avhengig av pasientens individuelle egenskaper, siden det i noen tilfeller kan stoffet skade.

1. Før bruk er korreksjon av brudd på vann-saltmetabolismen obligatorisk. Ved hyponatremi kan bruk av diuretika valsartan forårsake vedvarende hypotensjon.
2. Hos pasienter med renovaskulær hypertensjon er det nødvendig å kontrollere serumkreatinin og urea nivåer.
3. Siden stoffet hovedsaklig skilles ut i gallen, anbefales det ikke å hindre galdeveiene.
4. Valsartan kan forårsake hoste, diaré, ødem, søvnforstyrrelser og nedsatt libido. Ved bruk øker risikoen for virusinfeksjoner betydelig.
5. Mens du tar stoffet, anbefales det å være forsiktig når du utfører potensielt farlig arbeid, kjører bil.

På grunn av utilstrekkelig kunnskap, er ikke valsartan foreskrevet for barn som er gravide eller ammende. Bruk forsiktighet med andre legemidler.

irbesartan

Senker konsentrasjonen av aldosteron, eliminerer vasokonstrictor effekten av angiotensin 2, reduserer belastningen på hjertet. Men det undertrykker ikke kinase som ødelegger bradykin. Maksimal effekt av stoffet er 3 timer etter administrering. Med terminering av det terapeutiske kurset av blodtrykk, går det tilbake til sin opprinnelige verdi. I motsetning til de fleste BARs, påvirker irbesartan ikke lipidmetabolismen og forhindrer derfor ikke utviklingen av aterosklerose.

Legemidlet må tas daglig hver dag. Hvis du savner resepsjonen, så neste gang dosen ikke kan bli doblet.

Irbesartan kan forårsake:

I motsetning til valsartan, kan den kombineres med diuretika.

kandesartan

Legemidlet utvider blodårene, reduserer hjerteslag og tone i vaskemuren, forbedrer nyreblodstrømmen, akselererer utskillelsen av vann og salter. Den antihypertensive effekten opptrer gradvis og varer en dag. Dosen plukket individuelt avhengig av ulike faktorer.

1. Ved alvorlig nyresvikt begynner behandlingen med lave doser.
2. Ved leversykdommer anbefales det at stoffet tas med forsiktighet, da metabolitten som er dannet i leveren fra prodruget, er mest aktiv.
3. Det er uønsket å kombinere candesartan med diuretika, vedvarende hypotensjon kan utvikle seg.

Legemidlet er ikke anbefalt for gravide, ammende og barn på grunn av manglende kunnskap. En absolutt kontraindikasjon for bruk av brudd på nyrer og lever.

Losartankalium

I tillegg til at dette BAR effektivt senker blodtrykket, øker det utskillelsen av vann og natrium fra kroppen, senker konsentrasjonen av urinsyre i blodet. For å oppnå en positiv effekt i behandlingen av hypertensjon, anbefales en lang behandlingstid i minst 3 uker. Dosen er valgt individuelt og avhenger av flere faktorer:

1. Tilstedeværelsen av samtidige sykdommer. Ved lever, foreskriver nyresvikt et minimumsbeløp.
2. Ved kombinert behandling av losartan med diuretika, bør den daglige dosen ikke overstige 25 mg.
3. Hvis bivirkninger oppstår (svimmelhet, hypotensjon), blir mengden av stoffet ikke redusert, siden de har et svakt og skiftende tegn.

Selv om stoffet ikke har uttalt bivirkninger og kontraindikasjoner, anbefales det ikke under graviditet, amming, barn. Den optimale dosen er valgt av legen.

telmisartan

En av de mektigste BAR. Det er i stand til å forskyve angiotensin 2 fra binding til AT 1-reseptorer, men viser ikke affinitet for andre AT-reseptorer. Dosen er foreskrevet individuelt, da det i noen tilfeller er enda en liten mengde av legemidlet nok til å forårsake hypotensjon. I motsetning til losartan og candesartan, endres doseringen ikke når nyrene er nedsatt.

Anbefal ikke telmisartan:

• pasienter med primær aldosteronisme;
• med alvorlig nedsatt lever- og nyrefunksjon;
• gravide, ammende barn og ungdom.

Telmisartan kan forårsake diaré, dyspepsi og angioødem. Bruk av stoffet provoserer utviklingen av smittsomme sykdommer. Det kan være smerter i nedre rygg, muskler.

Viktig å vite! Den maksimale antihypertensive effekten oppnås ikke tidligere enn en måned etter starten av behandlingen. Det er derfor ikke mulig å øke dosen av telmisartan dersom behandlingen ikke er effektiv i de første ukene.

eprosartan

Hos friske mennesker hemmer eprosart virkningen av angiotensin 2 på blodtrykk, nyreblodstrømning og aldosteronsekresjon. Ved arteriell hypertensjon gir den en konstant og mild hypotensiv effekt, som vedvarer hele dagen. Etter å ha tatt den første dosen, forekommer det ikke ortostatisk hypotensjon (en reduksjon av trykket ved endring av kroppens stilling). Plutselig opphør av inntaket er ikke ledsaget av alvorlig hypertensjon. Eprosartan har ingen effekt på hjertefrekvens, blodsukker. Derfor er det ingen spesiell klinisk betydning for behandling av hypertensjon i diabetes mellitus, takykardi.

Eprosartan er effektivt for behandling av primær hypertensjon. Det anbefales for nyrefeil av varierende alvorlighetsgrad.

Ved bruk kan sidereaksjoner forekomme:

• svimmelhet;
• diaré;
• rhinitt;
• hodepine;
• hoste;
• kortpustethet
• brystsmerter.

Disse bivirkningene er kortvarige, det er ikke nødvendig med ytterligere behandling eller stoffet trekkes tilbake.

Eprosartan er ikke anbefalt for gravide, barn med primær hyper aldosteronisme, med nyresårarterostose.

Det er viktig å huske! Handlings BAR blir fortsatt studert. Derfor er de ikke anbefalt for barn som er gravide, i kombinasjon med andre legemidler. De identifiserte bivirkningene er små, men bare en lege kan ordinere et terapeutisk kurs, siden dosering og varighet av behandlingen avhenger av ulike faktorer, inkludert virkningsmekanismen for legemidler relatert til BAR.

Farmakologisk gruppe - Angiotensin II-reseptorantagonister (AT₁-subtype)

Undergruppeforberedelser er utelukket. aktiver

beskrivelse

Angiotensin II-reseptorantagonister eller AT-blokkere₁-reseptorer - en av de nye gruppene av antihypertensive stoffer. Det kombinerer stoffer som modulerer funksjonen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gjennom interaksjon med angiotensinreseptorer.

RAAS spiller en viktig rolle i reguleringen av blodtrykk, patogenesen av arteriell hypertensjon og kronisk hjertesvikt (CHF), samt en rekke andre sykdommer. Angiotensiner (fra angio - vaskulær og tensional spenning) - peptider dannet i kroppen fra angiotensinogen, som er et glykoprotein (alfa₂-globulin) av blodplasma, syntetisert i leveren. Under påvirkning av renin (et enzym dannet i den juxtaglomerulære enheten av nyrene), et angiotensinogenpolypeptid som ikke har trykkaktivitet, hydrolyseres for å danne angiotensin I, et biologisk inaktivt dekapeptid som lett gjennomgår videre transformasjoner. Under virkningen av et angiotensin-omdannende enzym (ACE) dannet i lungene, blir angiotensin I omdannet til et oktapeptid - angiotensin II, som er en svært aktiv endogen pressorforbindelse.

Angiotensin II er RAAS viktigste effektorpeptid. Den har en sterk vasokonstrictor effekt, øker rundnettet, forårsaker en rask økning i blodtrykket. I tillegg stimulerer det sekretjonen av aldosteron, og i høye konsentrasjoner øker sekresjonen av antidiuretisk hormon (økt resabsorpsjon av natrium og vann, hypervolemi) og forårsaker sympatisk aktivering. Alle disse effektene bidrar til utvikling av hypertensjon.

Angiotensin II metaboliseres raskt (halveringstiden er 12 min) med deltagelse av aminopeptidase A med dannelsen av angiotensin III og videre under påvirkning av aminopeptidase N-angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerer produksjonen av aldosteron ved binyrene, har positiv inotrop aktivitet. Angiotensin IV antas å være involvert i reguleringen av hemostase.

Det er kjent at i tillegg til RAAS systemiske blodstrøm, som aktiverer som fører til kortsiktige effekter (inkludert som vasokonstriksjon, økt blodtrykk, aldosteronsekresjon), er det lokal (vev) RAAS i forskjellige organer og vev, inkludert i hjertet, nyrene, hjernen, blodkarene. Økt aktivitet av vev RAAS forårsaker langsiktige effekter av angiotensin II, som manifesterer strukturelle og funksjonelle endringer i målorganer og fører til utvikling av slike patologiske prosesser som hjerteinfarkt, myofibrose, aterosklerotisk vaskulær lesjon, nyreskade etc.

For tiden har det vist seg at hos mennesker, i tillegg til den ACE-avhengige vei for å omdanne angiotensin I til angiotensin II, finnes det alternative måter - med deltagelse av kymaser, cathepsin G, tonin og andre serinproteaser. Chymaser eller chymotrypsinlignende proteaser er glykoproteiner med en molekylvekt på ca. 30 000. Chymaser har en høy spesifisitet med hensyn til angiotensin I. I forskjellige organer og vev dominerer enten ACE-avhengige eller alternative måter å danne angiotensin II. En hjerteserinprotease, dens DNA og mRNA ble således påvist i human myokardvev. Samtidig er den største mengden av dette enzymet inneholdt i myokardiet i venstre ventrikel, hvor chymase-banen utgjør over 80%. Chiamase-avhengig dannelse av angiotensin II er utbredt i myokardial interstitium, adventitia og vaskulær media, mens ACE-avhengig - i blodplasma.

Angiotensin II kan også dannes direkte fra angiotensinogen gjennom reaksjoner katalysert av plasminogen vev aktivator, tonin, cathepsin G, etc.

Det antas at aktiveringen av alternative veier for dannelsen av angiotensin II spiller en stor rolle i prosessene for kardiovaskulær remodeling.

De fysiologiske effektene av angiotensin II, som andre biologisk aktive angiotensiner, realiseres på mobilnivå gjennom spesifikke angiotensinreceptorer.

Til dags dato har eksistensen av flere subtyper av angiotensinreseptorer blitt etablert: АТ₁, AT₂, AT₃ og AT₄ og andre

I mennesker er to subtyper av membranbundne, G-proteinkoblede angiotensin II-reseptorer - AT-subtypene - identifisert og mest fullstendig studert.₁ og AT₂.

AT₁-reseptorer er lokalisert i ulike organer og vev, hovedsakelig i glatte muskler i blodkarene, hjertet, leveren, binyrebark, nyrer, lunger, i enkelte områder av hjernen.

De fleste fysiologiske effekter av angiotensin II, inkludert bivirkninger, er mediert av antistoffer.₁-reseptorer:

- arteriell vasokonstriksjon, inkludert vasokonstriksjon av nyreglomerulære arterioler (spesielt de som er utadvendte), en økning i hydraulisk trykk i nyreglomeruli,

- økt reabsorpsjon av natrium i proksimal nyretubuli,

- aldosteronsekresjon av binyrene,

- sekresjon av vasopressin, endotelin-1,

- økt frigivelse av norepinefrin fra sympatiske nerveender, aktivering av det sympatiske adrenalsystemet,

- spredning av vaskulære glatte muskelceller, intimal hyperplasi, kardiomyocyt hypertrofi, stimulering av vaskulære og hjerteomformingsprosesser.

Ved hypertensjon mot bakgrunnen for overdreven aktivering av RAAS, AT-mediert₁-reseptorer, bidrar effektene av angiotensin II direkte eller indirekte til en økning i blodtrykket. I tillegg er stimuleringen av disse reseptorene ledsaget av den skadelige effekten av angiotensin II på kardiovaskulærsystemet, inkludert utvikling av myokardisk hypertrofi, arteriell veggtykkelse, etc.

Effekter av angiotensin II mediert av antistoffer₂-reseptorer har bare blitt oppdaget de siste årene.

Et stort antall AT₂-reseptorer funnet i vevets vev (inkludert i hjernen). I postnatal perioden, mengden av AT₂-reseptorer i humant vev reduseres. Eksperimentelle studier, spesielt hos mus der genet som koder for AT ble forstyrret₂-reseptorer antyder deres deltakelse i prosessene med vekst og modning, inkludert spredning og differensiering av celler, utvikling av embryonale vev og dannelse av undersøkende adferd.

AT₂-reseptorer finnes i hjertet, blodårene, binyrene, nyrene, noen områder av hjernen, reproduktive organer, inkludert i livmor, atrezirovanny follikler av eggstokkene, så vel som i hudssår. Det vises at antall AT₂-reseptorer kan øke med vevskader (inkludert blodårer), hjerteinfarkt, hjertesvikt. Det antas at disse reseptorene kan være involvert i prosessene for vevregenerering og programmert celledød (apoptose).

Nylige studier har vist at kardiovaskulære effekter av angiotensin II mediert av AT₂-reseptorer, motsatt effekt forårsaket av excitering av at₁-reseptorer, og er relativt milde. AT stimulering₂-reseptorer ledsages av vasodilasjon, inhibering av cellevekst, inkludert undertrykkelse av celleproliferasjon (endotel- og glattmuskelceller i vaskulærvegg, fibroblaster, etc.), inhibering av kardiomyocythypertrofi.

Den fysiologiske rollen av angiotensin II-reseptorer av den andre typen (AT₂) hos mennesker og deres forhold til kardiovaskulær homeostase er for tiden ikke fullt ut forstått.

Meget selektive AT-antagonister ble syntetisert₂-reseptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), som brukes i eksperimentelle studier av RAAS.

Andre angiotensinreseptorer og deres rolle hos mennesker og dyr er dårlig forstått.

AT-subtyper ble isolert fra rotte-mesangiumcellekultur₁-reseptorer - AT_1a og AT_1b, forskjellige affiniteter til peptidagonister av angiotensin II (hos mennesker ble disse subtypene ikke funnet). AT ble isolert fra rotte placenta._1c-reseptorsubtype, hvis fysiologiske rolle ennå ikke er klar.

AT₃-reseptorer med affinitet for angiotensin II finnes på membranene av nevroner, deres funksjon er ukjent. AT₄-reseptorer funnet på endotelceller. Interaksjon med disse reseptorene stimulerer angiotensin IV frigivelsen av plasminogenaktivator type 1 inhibitor fra endotelet. AT₄-Reseptorer ble også funnet på nevrale membraner, inkl. i hypothalamus, formodentlig i hjernen, formidler de kognitive funksjoner. Tropisk til AT₄-I tillegg til angiotensin IV har angiotensin III også reseptorer.

Langsiktig studier av RAAS viste ikke bare betydningen av dette systemet i reguleringen av homeostase, i utviklingen av kardiovaskulær patologi, og innflytelsen på funksjonene til målorganer, hvorav hjerte, blodkar, nyrer og hjerne er viktigst, men også førte til dannelsen av medisiner, målrettet å handle på de individuelle koblingene til RAAS.

Det vitenskapelige grunnlaget for dannelsen av narkotika som virker ved å blokkere angiotensinreseptorer, var studiet av angiotensin II-hemmere. Eksperimentelle studier viser at angiotensin II-antagonister, som er i stand til å blokkere dannelsen eller virkningen, og dermed redusere aktiviteten til RAAS, er angiotensinogendannelsesinhibitorer, reninsynteseinhibitorer, ACE-dannelse eller aktivitetshemmere, antistoffer, angiotensinreceptorantagonister, inkludert syntetiske ikke-peptidforbindelser, spesifikke blokkerende antistoffer₁-reseptorer, etc.

Den første blokkeren av angiotensin II-reseptorer, introdusert i terapeutisk praksis i 1971, var saralazin, en peptidforbindelse som ligner i strukturen for angiotensin II. Saralazin blokkerte pressorvirkningen av angiotensin II og senket tonen i perifere kar, redusert plasma aldosteron, senket blodtrykk. Men i midten av 70-tallet. erfaring med saralazina viste at den har egenskaper til en partiell agonist og i noen tilfeller gir en dårlig forutsigbar effekt (i form av overdreven hypotensjon eller hypertensjon). Samtidig var en god hypotensiv effekt manifestert i forhold forbundet med et høyt nivå av renin, mens blodtrykket økte, mot bakgrunn av et lavt nivå av angiotensin II eller med en hurtig injeksjon. På grunn av tilstedeværelsen av agonistiske egenskaper, så vel som på grunn av kompleksiteten av syntesen og behovet for parenteral administrering, mottok ikke Saralazin bred praktisk anvendelse.

På begynnelsen av 1990-tallet ble den første ikke-peptid-selektive AT-antagonisten syntetisert.₁-reseptor, effektiv når det tas oralt - losartan, som har fått praktisk bruk som et antihypertensivt middel.

For tiden brukes flere syntetiske ikke-peptid-selektive antistoffer eller gjennomgår kliniske studier i verdensmedisinske praksis.₁-blokkere - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartanmedoksomil, azilsartana medoxomil, zolarsartan, taso (zolarsartan taso og som ennå ikke er registrert i Russland).

Det er flere klassifikasjoner av angiotensin II-reseptorantagonister: ved kjemisk struktur, farmakokinetiske egenskaper, reseptorbindingsmekanisme, etc.

I henhold til den kjemiske strukturen av ikke-peptid blokkere AT₁-reseptorer kan deles inn i 3 hovedgrupper:

- bifenyltetrazolderivater: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- biphenyl nettrazolovye forbindelser - telmisartan;

- Ikke-bifenyl nettrazolforbindelser - eprosartan.

Ifølge nærvær av farmakologisk aktivitet, AT-blokkere₁-reseptorer er delt inn i aktive doseringsformer og prodrugs. Således har valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan seg farmakologisk aktivitet, mens candesartankilexetil blir aktiv bare etter metabolske transformasjoner i leveren.

I tillegg AT₁-blokkere varierer avhengig av tilstedeværelse eller fravær av aktive metabolitter. Aktive metabolitter er tilgjengelige i losartan og tazosartan. For eksempel har den aktive metabolismen av losartan - EXP-3174 en sterkere og langvarig effekt enn losartan (ved farmakologisk aktivitet, EXP-3174 overstiger losartan med 10-40 ganger).

I henhold til reseptorbindingsmekanismen, AT-blokkere₁-reseptorer (så vel som deres aktive metabolitter) er delt inn i konkurrerende og ikke-konkurrerende angiotensin II antagonister. Så, losartan og eprosartan er reversibelt bundet til AT.₁--reseptorer og er antagonister av konkurrent (dvs. under visse forhold, for eksempel, når nivået av angiotensin II som reaksjon på en reduksjon i BCC kan forskyves fra bindingsseter), mens valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, og den aktive metabolitten av losartan EXP -3174 virker som ikke-konkurrerende antagonister og binder til reseptorer irreversibelt.

Den farmakologiske effekten av denne gruppen medikamenter skyldes eliminering av de kardiovaskulære effektene av angiotensin II, inkl. vasopressor.

Det antas at den antihypertensive effekten og andre farmakologiske effekter av angiotensin II-reseptorantagonister realiseres på flere måter (en direkte og flere mediert).

Den viktigste virkemekanismen for medisiner i denne gruppen er assosiert med blokkaden av AT₁-reseptorer. Alle av dem er svært selektive antagonister av AT₁-reseptorer. Det er vist at deres affinitet for AT₁- overstiger den for AT₂-reseptorer tusenvis av ganger :. av losartan og eprosartan mer enn tusen ganger, telmisartan - mer enn tre tusen, irbesartan - 8500, aktiv metabolitt EXP-3174 losartan og Candesartan - 10 tusen, olmesartan - 12,... 5000, valsartan - 20 tusen ganger.

AT blokkering₁-reseptorer forhindrer utviklingen av effektene av angiotensin II mediert av disse reseptorene, som forhindrer den negative effekten av angiotensin II på vaskulær tone og ledsages av en reduksjon av forhøyet blodtrykk. Langsiktig bruk av disse stoffene fører til en svekkelse av de proliferative virkningene av angiotensin II i forhold til vaskulære glatte muskelceller, mesangialceller, fibroblaster, en reduksjon i kardiomyocythypertrofi, etc.

Det er kjent at AT₁-reseptorer av det juxtaglomerulære apparatet i nyrene er involvert i reguleringen av reninfrigivelse (i henhold til prinsippet om negativ tilbakemelding). AT blokkering₁-reseptor forårsaker kompenserende økning i aktiviteten av renin, økt produksjon av angiotensin I, angiotensin II, etc.

Under forhold med høyt innhold av angiotensin II på bakgrunn av AT blokkering₁-reseptorer manifesterer beskyttelsesegenskapene til dette peptidet, realisert gjennom stimulering av AT₂-reseptorer og uttrykt i vasodilatasjon, senking av proliferative prosesser, etc.

I tillegg dannes angiotensin (1-7) mot bakgrunnen av et økt nivå av angiotensiner I og II. Angiotensin (1-7) er dannet fra angiotensin I ved innvirkning av nøytral endopeptidase og angiotensin II ved innvirkning prolilovoy endopeptidase og er en annen effektor peptid RAAS har vasodilaterende og natriuretiske effekter. Effektene av angiotensin (1-7) er formidlet gjennom den såkalte, ikke-identifiserte, AT_x reseptorer.

Nylige studier av endoteldysfunksjon i arteriell hypertensjon antyder at kardiovaskulære effekter av angiotensinreseptorblokkere også kan være forbundet med modulering av endotelet og effekter på produksjon av nitrogenoksid (NO). De oppnådde eksperimentelle data og resultatene av individuelle kliniske studier er ganske motstridende. Kanskje mot bakgrunnen av AT-blokkaden₁-reseptorer, øker endotel-avhengig syntese og frigjøring av nitrogenoksyd, noe som bidrar til vasodilasjon, reduserer blodplateaggregasjon og reduserer celleproliferasjon.

Dermed er den spesifikke blokkaden av AT₁-reseptor lar deg gi en uttalt antihypertensiv og organisk beskyttende effekt. Mot blokkaden av AT₁-reseptorer hemmes av de negative virkninger angiotensin II (og angiotensin III, som har affinitet for angiotensin II-reseptorer) på kardiovaskulærsystemet, og antagelig er dets beskyttende effekt manifestert (ved å stimulere AT₂-reseptorer), og utvikler også effekten av angiotensin (1-7) ved å stimulere AT_x-reseptorer. Alle disse effektene bidrar til vasodilasjon og svekkelse av den proliferative effekten av angiotensin II i forhold til vaskulære og hjerteceller.

AT antagonister₁-reseptorer kan trenge inn i blod-hjernebarrieren og hemme aktiviteten til mediatorprosesser i det sympatiske nervesystemet. Blokkering av presynaptisk AT₁-reseptorer av sympatiske nevroner i sentralnervesystemet, de hemmer frigjøringen av norepinefrin og reduserer stimuleringen av adrenerge reseptorer av vaskulær glatt muskel, noe som fører til vasodilasjon. Eksperimentelle studier viser at denne ekstra mekanismen for vasodilaterende virkning er mer karakteristisk for eprosartan. Data om effekten av losartan, irbesartan, valsartan og andre på sympatisk nervesystem (som ble manifestert ved doser som overstiger terapeutiske) er svært motstridende.

Alle AT-reseptorblokkere₁ Gjør gradvis, den antihypertensive effekten utvikler seg jevnt, innen få timer etter en enkelt dose, og varer opptil 24 timer. Ved vanlig bruk oppnås vanligvis en utpreget terapeutisk effekt i løpet av 2-4 uker (opptil 6 uker) behandling.

Funksjonene i farmakokinetikken til denne gruppen av legemidler gjør deres bruk praktisk for pasienter. Disse legemidlene kan tas uavhengig av måltidet. En enkelt dose er nok til å sikre en god antihypertensiv effekt i løpet av dagen. De er like effektive hos pasienter av forskjellig kjønn og alder, inkludert pasienter eldre enn 65 år.

Kliniske studier viser at alle angiotensinreceptorblokkere har en høy antihypertensiv og uttalt organbeskyttende effekt, god toleranse. Dette tillater bruk av disse, sammen med andre antihypertensive stoffer, til behandling av pasienter med kardiovaskulær patologi.

Hovedindikasjonen for klinisk bruk av angiotensin II-reseptorblokkere er behandling av hypertensjon av varierende alvorlighetsgrad. Monoterapi er mulig (med mild arteriell hypertensjon) eller i kombinasjon med andre antihypertensive midler (med moderate og alvorlige former).

For tiden, i henhold til anbefalingene fra WHO / MOG (International Society for Hypertension), gis fortrinn til kombinasjonsterapi. Den mest rasjonelle for angiotensin II-reseptorantagonister er deres kombinasjon med tiaziddiuretika. Ved å legge til vanndrivende i lave doser (for eksempel 12,5 mg hydroklortiazid), forbedres effektiviteten av behandlingen, som bekreftes av resultatene av randomiserte multisenterstudier. Laget preparater som omfatter en kombinasjon - Gizaar (losartan + hydroklortiazid), Ko Diovan (valsartan + hydroklortiazid) Koaprovel (irbesartan og hydroklortiazid +), Atacand Plus (Candesartan + hydroklortiazid) Mikardis Plus (telmisartan + hydroklortiazid), etc..

En rekke multisenterstudier (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) har vist effektiviteten ved å bruke noen AT-antagonister.₁-reseptorer for CHF. Resultatene av disse studiene er tvetydige, men generelt indikerer de høy effekt og bedre toleranse (sammenlignet med ACE-hemmere).

Resultatene av eksperimentelle og kliniske studier indikerer at AT-reseptorblokkere₁-Subtypene hindrer ikke bare prosessene for kardiovaskulær remodeling, men forårsaker også omvendt utvikling av venstre ventrikulær hypertrofi (LVH). Spesielt ble det vist at ved langvarig behandling med losartan viste pasientene en tendens til en reduksjon i størrelsen på venstre ventrikel i systol og diastol, en økning i myokardial kontraktilitet. LVH-regresjon ble observert med langvarig bruk av valsartan og eprosartan hos pasienter med arteriell hypertensjon. Noen AT-subtype reseptor blokkere₁ Evnen til å forbedre nyrefunksjonen ble funnet, inkl. med diabetisk nefropati, samt indikatorer på sentral hemodynamikk i CHF. Hittil er kliniske observasjoner angående effekten av disse midlene på målorganer få, men forskning på dette området fortsetter aktivt.

Kontraindikasjoner for bruk av angiotensin blokkere AT₁-reseptorer er individuell overfølsomhet, graviditet, amming.

Dataene som er oppnådd i dyreforsøk indikerer at stoffer som har direkte effekt på RAAS, kan forårsake skade på fosteret, fosterdød og nyfødt. Spesielt farlig er virkningen på fosteret i II og III trimesterene av graviditet, fordi mulig utvikling av hypotensjon, hypoplasia av skallen, anuria, nyresvikt og død i fosteret. Direkte indikasjoner på utviklingen av slike feil ved bruk av AT-blokkere₁-Reseptorer er fraværende, men midler fra denne gruppen skal ikke brukes under graviditet, og når graviditet oppdages under behandlingen, bør de seponeres.

Det er ingen informasjon om AT-blokkers evne₁-reseptorer går inn i morsmelk hos kvinner. Imidlertid ble det etablert i dyreforsøk at de trengte inn i melken av lakterende rotter (i rottermelk er det signifikante konsentrasjoner av ikke bare stoffene selv, men også deres aktive metabolitter). I denne forbindelse er AT blokkere₁-Reseptorer brukes ikke hos ammende kvinner, og om nødvendig slutter behandlingen til moren å amme.

Du bør avstå fra å bruke disse medisinene i pediatrisk praksis, siden sikkerheten og effekten av deres bruk hos barn ikke er bestemt.

For terapi med AT-antagonister₁ Angiotensinreseptorer har en rekke begrensninger. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med nedsatt BCC og / eller hyponatremi (med diuretisk behandling, begrensning av saltinntak med diett, diaré, oppkast), så vel som hos pasienter på hemodialyse, fordi mulig utvikling av symptomatisk hypotensjon. En vurdering av risikofaktorforholdet er nødvendig hos pasienter med renovaskulær hypertensjon forårsaket av bilateral nyrearterie-stenose eller nyrearterie-stenose hos en enkelt nyre siden overdreven hemming av RAAS i disse tilfellene øker risikoen for alvorlig hypotensjon og nyresvikt. Forsiktighet bør brukes i aorta- eller mitralstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. På grunn av nedsatt nyrefunksjon er det nødvendig å overvåke nivåene av kalium og serumkreatinin. Anbefales ikke for pasienter med primær hyperaldosteronisme, fordi i dette tilfellet er narkotika som undertrykker RAAS ineffektive. Det foreligger utilstrekkelige data på bruk hos pasienter med alvorlig leversykdom (for eksempel i cirrose).

Bivirkningene ved å ta angiotensin II-reseptorantagonister, som hittil er rapportert, er vanligvis dårlig uttrykt, forbigående i naturen, og utgjør sjelden grunner for seponering av behandlingen. Den kumulative forekomsten av bivirkninger er sammenlignbar med placebo, som bekreftet av resultatene av placebokontrollerte studier. De hyppigste bivirkningene er hodepine, svimmelhet, generell svakhet, etc. Angiotensinreseptorantagonister påvirker ikke metabolisme av bradykinin, substans P, andre peptider og forårsaker derfor ikke tørr hoste, som ofte forekommer ved behandling av ACE-hemmere.

Når du tar medisiner av denne gruppen, er det ingen effekt av hypotensjon av den første dosen, som oppstår når du tar ACE-hemmere, og den plutselige avbrytelsen er ikke ledsaget av utviklingen av ricochethypertensjon.

Resultatene av multicenter placebokontrollerte studier viser høy effekt og god toleranse for AT-antagonister.₁-angiotensin II-reseptorer. Imidlertid, mens bruken er begrenset av mangel på data på søknadens langsiktige effekter. Ifølge WHO / MOG-eksperter er deres bruk for behandling av arteriell hypertensjon tilrådelig ved intoleranse mot ACE-hemmere, spesielt hvis en hosteshistorie er indikert, forårsaket av ACE-hemmere.

Foreløpig er mange kliniske studier pågår, inkludert og multicenter, viet til studien av effektiviteten og sikkerheten ved bruk av angiotensin II-reseptorantagonister, deres virkninger på dødelighet, varighet og livskvalitet for pasienter og sammenlignet med antihypertensive og andre legemidler ved behandling av hypertensjon, kronisk hjertesvikt, aterosklerose etc.

Angiotensin Receptor Blockers

Renin-angiotensinsystemet (RAS) er av stor betydning for reguleringen av mange parametere i kardiovaskulærsystemet og nyrefunksjonen, inkludert vedlikehold av blodtrykk (BP). Mer enn et århundre erfaring med å studere dette har tilsynelatende gjort et av de viktigste hormonelle systemene hos mennesker det mulig å bestemme de viktigste terapeutiske målene, hvilken innvirkning åpner nye muligheter for å forhindre eller betydelig bremse utviklingen av en rekke patologiske prosesser [1]. Nylige fremskritt i behandling av pasienter med kronisk hjertesvikt (CHF), arteriell hypertensjon (AH) og, viktigst, virkelige umiddelbare utsikter for å forebygge mange kardiovaskulære plager, først og fremst atherosklerose, er assosiert med eksponering for ASD. Derfor er det ikke ved en tilfeldighet at det for tiden utføres den mest aktive forskningen innen kardiovaskulær patologi i studien av ulike komponenter i ASD, og ​​denne retningen viste seg å være den mest fruktbare når det gjelder å skape nye grupper av narkotika, for første gang målrettet og ikke på grunn av utilsiktede funn [2].

Systemisk (sirkulerende) RAS

Hva er de viktigste resultatene av PAC-studien fra klinikkens synspunkt? Nøkkelrollen i dette systemet tilhører angiotensin II (AII). Angiotensin II virker som et kraftig vasokonstriktivt hormon samtidig som stimulering av frigjøring av andre hormoner, som øker reabsorpsjonen av natrium og vann, sympatisk og adrenal aktivitet og regulerer ikke bare funksjonell, men også strukturelle endringer i myokardial og vaskulært vev (figur 1).

Angiotensin II er dannet fra sin forløper angiotensin I (AI), under påvirkning av aktiviteten av angiotensin-konverterende enzym (ACE). Lignende aktivitet av ACE, selv om det hovedsakelig ble oppdaget i endotelet i lungekarrene i de tidlige stadier av studien av ASD, ble også påvist i endotelet av karene i andre bassenger og i andre organer og vev, inkludert myokardiet.

Klassisk betraktes AII som et systemisk eller sirkulerende hormon, forløperen av hvilken AI fremstilles fra angiotensinogen under påvirkning av renin tilhørende klassen av proteaser.

Slike ideer om PAC har blitt grunnlaget for å skape en av de mest populære klassene av narkotika for tiden - ACE-hemmere. Etterfølgende studier, inkludert studien av effektene av ACE-hemmere, har avslørt nye aspekter av PACs funksjon.

Lokalt (vev) RAS

Nylig har utvilsomt bevis blitt oppnådd at forskjellige vev og organer har sitt eget lokale eller vev PACS [3]. Ved hjelp av immunhistokemiske metoder ble alle komponenter i ASD, nemlig angiotensinogen, renin, ACE, AI og AII, funnet i organer som er involvert i regulering av hjerte-homeostase: nyrene, binyrene, hjernen, hjertet og blodkarene. Således anses ASD i dag som et to-komponentsystem - sirkulerende og vev. Deres formål var annerledes. Hvis den sirkulerende PAC regulerer kortsiktige (øyeblikkelige) effekter av kardiovaskulær homeostase (vasokonstriksjon, forhøyet blodtrykk, aldosteronfrigivelse), så styrer vævs-PACer vascular tone gjennom slike langtidsvirkende mekanismer som cellevekst og organets tilstand gjennom hypertrofi, for eksempel myocytter. Det antas at lokale ASDer er ansvarlige eller aktivt deltar i utviklingen av slike patologiske prosesser som aterosklerose, hypertrofi og fibrose [3]. Slike moderne ideer om hvordan ASD fungerer, bestemmer i stor grad den enorme interessen for sin videre studier og forbedring av metoder for å påvirke den.

Alternative måter å utøve

Oppdagelsen av lokal (vev) RAS viste at genereringen av AII kan utføres av alternative lokale enzymsystemer, uavhengig av renin og ACE [4]. Alle kan produseres fra angiotensinogen ved bruk av enzymer som vevsplasminogenaktivator, cathepsin G og tonn. I tillegg kan overgangen av AI til AII forekomme under påvirkning av ikke bare ACE, men også andre serinproteaser - chymaser (5).

Et viktig skritt i studien av ASD var oppdagelsen av reseptorer for AII, og deretter ved hjelp av de svært selektive ligander opprettet for dem og isoleringen av minst 2 forskjellige undertyper av disse reseptorene, kjent som AT1 og AT2 [6]. Farmakologiske studier har vist at praktisk talt alle kjente effekter av AII er mediert gjennom AT1 (figur 1).

AT2-reseptorer er bredt representert i føtalvev, men uttrykket avtar etter fødselen. Det funksjonelle formålet med denne subtypen er ikke helt klart. Det har blitt foreslått at under visse patologiske forhold (CHF, postinfarkthelbredelse) kan re-ekspresjon av disse reseptorene forekomme [7].

AT1-reseptorer fordeles i forskjellige organer, og deres funksjonelle egenskaper er avhengig av anatomisk lokalisering. I blodkar fører stimulering av AT1-reseptorer til vasokonstriksjon og hypertrofi av vaskemuren (ved aktivering av vekstfaktorene i glatte muskelceller). Slike proliferative prosesser skjer etter stimulering av reseptorene i hjertet, hvilket fører til hypertrofi, en økning i innholdet av kollagen og fibrøst vev i matrisen. Også gjennom disse reseptorene utføres en direkte inotrop effekt og en økning i sympatisk aktivitet med utviklingen av arytmier.

AT1-receptorer lokalisert i sympatisk nervesystem kan øke frigivelsen av katecholaminer fra presynaptiske nerveender. I hjernen kan stimulering av AT1-reseptorer regulere vasomotoriske sentre (kontroll av blodtrykk) og senter for tørst gjennom frigjøring av både vasopressin og katekolaminer.

Den funksjonelle rollen av AT2-reseptorer er ikke godt forstått. Det er mulig at direkte motsatte reaksjoner via deres stimulering medieres: vasodilasjon, undertrykkelse av proliferasjon, apoptose [7].

Forutsetninger for dannelse av angiotensinreseptorblokkere (antagonister)

Farmakologisk inhibering av ASD ved å undertrykke aktiviteten av ACE har stort potensial i behandlingen av en rekke kardiovaskulære sykdommer og fremfor alt arteriell hypertensjon, CHF og diabetisk nephropati, som allerede har ført til betydelige fremskritt i klinisk praksis.

Den første syntetiske blokkeren (antagonisten) av AII-reseptorene, opprettet i 1971, var saralazinpeptid [8]. Det kan imidlertid bare brukes til parenteral administrering og hadde egenskapene til en partiell agonist. For første gang ble ikke-peptid-angiotensinreceptorblokkere (BAR) syntetisert basert på imidazolinderivater i midten av 80-tallet og tjente som prototyper for den nåværende generasjonen av disse legemidlene (tabell 1). Disse stoffene hadde fordeler på grunn av oral biotilgjengelighet, mangel på delvis agonistaktivitet og selektivitet i blokkaden av Δ1-reseptorsubtype AT1 [9].

Virkning av angiotensinreseptorblokkere

Dette er en ny klasse av antihypertensive stoffer som er selektive blokkere (antagonister) av AT1-reseptoren, og har ingen direkte effekt på kininsystemet. På grunn av blokkaden av AT1-reseptorer, øker blodtrykket på grunn av redusert vasokonstriksjon, frigjøring av aldosteron og katecholaminer, samt reabsorpsjon av natrium og vann. Angiotensin-reseptorblokkere var ikke bare effektive antihypertensive stoffer, men de, i henhold til eksperimentelle og kliniske data, samt ACE-hemmere, forbedret nyrefunksjonen ved diabetisk nephropati, reduserer myokardiehypertrofi i venstre ventrikel og forbedret sentrale hemodynamiske parametere i CHF [10].

BAR kan imidlertid antagelig ha et annet spekter av virkning sammenlignet med ACE-hemmere. Faktum er at frigjøringen av renin styres i henhold til prinsippet om et invers negativt forhold med AT1-reseptorer på cellene i det juxtaglomerulære apparatet: når reseptoren stimuleres, er renin hemmet. Blockaden av disse reseptorene av BAR forhindrer inhibering av renin, dets konsentrasjon øker, og dette fører til genereringen av flere AII.

Slike karakteristika ved virkningen av BAR kan være meget nyttig for å forhindre utvikling av tidlige stadier av aterosklerotisk vaskulær lesjon og strukturelle forandringer i hjerte og nyrevev [11].

Den kliniske signifikansen av angiotensinreceptorblokkere

Selv om selektive BAR'er representerer en relativt ny trend i behandlingen av hypertensjon og CHF, inneholder denne klassen av legemidler i dag seks forskjellige legemidler som allerede er tilgjengelige for klinisk bruk. Imidlertid har BAR, akkurat som andre klasser av antihypertensive midler, ikke bare klassespesifikke effekter, men også farmakokinetiske og farmakodynamiske forskjeller mellom deres individuelle medlemmer (Tabell 1).

Den kjemiske strukturen av angiotensinreseptorblokkere kan deles inn i 3 grupper: bifenyltetrazoliumforbindelser (losartan), nonbiphenyltetrazolium-legemidler (eprosartan, telmisartan) og ikke-heterocykliske forbindelser (valsartan). I henhold til graden av antagonisme til AT1-reseptorene, utmerker seg konkurranse (eprosartan, losartan) og noncompetitive (valsartan, telmisartan, irbesartan, candesartan) inhibering. Imidlertid bør det bemerkes at den sanne verdien av forskjellige typer reseptorbinding fortsatt er bestemt. Ikke bare stoffene selv virker på AT1-reseptorene, men også deres aktive metabolitter, som er tilstede i losartan og candesartan.

Selv om farmakologiske profiler av forskjellige BAR'er utvilsomt er forskjellig på grunn av de unike kjemiske strukturer, kan hovedparametrene for virkningen av disse legemidlene som er av interesse for klinikeren, eksemplifiseres av eprosartan.

Eprosartan (Tevetin) har en høy affinitet for AT1-reseptorer og forårsaker deres doseavhengige blokade. Nyreneffektene av dette stoffet ser ut til å forekomme i mindre doser, som er nødvendige for å redusere blodtrykket, og utvikle både med saltoverbelastning og med begrensning. En av funksjonene til eprosartans virkning er en større grad av påvirkning sammenlignet med andre BAR på sympatisk aktivitet. Det er kjent at en av måtene å redusere høyt blodtrykk i utnevnelsen av BAR, kan være egenskapen til disse stoffene for å samhandle med sympatisk nervesystem.

Eprosartan (Tevetin), som andre BARs, tolereres godt, inkludert ved langvarig bruk, og for første gang var forekomsten av bivirkninger sammenlignbar med placebo [13]. I eprosartan ble det ikke funnet noen signifikante interaksjoner med slike ofte foreskrevne legemidler som digoksin, ranitidin, ketokonazol, flukonazol. Ingen interaksjon med cytokrom P450-systemet og den glykosuriske effekten ble detektert heller.

Studien av BAR har nettopp begynt, og det er for tidlig å gi en fullstendig beskrivelse og vurdering til denne klassen. Men i dag er det ingen tvil om at BAR har all grunn til å ta de mest verdige stillingene i behandlingen av en rekke hjerte-og karsykdommer.

1. Karpov Yu.A. Centenary av oppdagelsen av Renin. Klinisk farmakologi og terapi. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Angiotensin-omdannende enzym-hemmere: Forskjellen fortsetter. Tredje utgave. 1999.

3. Dzau V. Renin-angiotensinsystemet i myokardial hypertrofi og svikt. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogenitet angiotens i syntetiske veier og reseptor subtyper: fysiologiske og farmakologiske implikasjoner. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Cellular lokalisering av den II-dannende chymase i hjertet. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotensin-reseptorer og reseptorer. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotensin-reseptorer. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G. S. A spesifikk kompeptiv antagonist av vaskulær virkning av angiotensin II. Cirs Res. 1971 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensin II-reseptorantagonister: En ny tilnærming til blokkering av renin-angiotensinsystemet. Er hjertet J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Har en blokkad av angiotensin II-reseptorer kliniske fordeler med hemming av angioten-konverterende enzym? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. Subtype-2 (AT2) angiotensinreseptoren regulerer nyresyklisk guanosin 3 ', 5'-monofosfat og AT1-reseptormediert prostaglandin E2-produksjon i bevisste rotter. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Inhibering av sympatisk reseptorantagonist II, reseptorantagonist II, eprosartan, men ikke for losartan, valsartan eller irbesartan: Skade på en prejunktiv angiotensin II-reseptorblokkade. Farmakologi. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan i essensiell hypertensjon. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Vedlegg til artikkelen

Publisert med tillatelse fra administrasjonen av den russiske medisinske tidsskriftet.