Farmakologisk gruppe - Angiotensin II-reseptorantagonister (AT₁-subtype)

Undergruppeforberedelser er utelukket. aktiver

beskrivelse

Angiotensin II-reseptorantagonister eller AT-blokkere₁-reseptorer - en av de nye gruppene av antihypertensive stoffer. Det kombinerer stoffer som modulerer funksjonen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gjennom interaksjon med angiotensinreseptorer.

RAAS spiller en viktig rolle i reguleringen av blodtrykk, patogenesen av arteriell hypertensjon og kronisk hjertesvikt (CHF), samt en rekke andre sykdommer. Angiotensiner (fra angio - vaskulær og tensional spenning) - peptider dannet i kroppen fra angiotensinogen, som er et glykoprotein (alfa₂-globulin) av blodplasma, syntetisert i leveren. Under påvirkning av renin (et enzym dannet i den juxtaglomerulære enheten av nyrene), et angiotensinogenpolypeptid som ikke har trykkaktivitet, hydrolyseres for å danne angiotensin I, et biologisk inaktivt dekapeptid som lett gjennomgår videre transformasjoner. Under virkningen av et angiotensin-omdannende enzym (ACE) dannet i lungene, blir angiotensin I omdannet til et oktapeptid - angiotensin II, som er en svært aktiv endogen pressorforbindelse.

Angiotensin II er RAAS viktigste effektorpeptid. Den har en sterk vasokonstrictor effekt, øker rundnettet, forårsaker en rask økning i blodtrykket. I tillegg stimulerer det sekretjonen av aldosteron, og i høye konsentrasjoner øker sekresjonen av antidiuretisk hormon (økt resabsorpsjon av natrium og vann, hypervolemi) og forårsaker sympatisk aktivering. Alle disse effektene bidrar til utvikling av hypertensjon.

Angiotensin II metaboliseres raskt (halveringstiden er 12 min) med deltagelse av aminopeptidase A med dannelsen av angiotensin III og videre under påvirkning av aminopeptidase N-angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerer produksjonen av aldosteron ved binyrene, har positiv inotrop aktivitet. Angiotensin IV antas å være involvert i reguleringen av hemostase.

Det er kjent at i tillegg til RAAS systemiske blodstrøm, som aktiverer som fører til kortsiktige effekter (inkludert som vasokonstriksjon, økt blodtrykk, aldosteronsekresjon), er det lokal (vev) RAAS i forskjellige organer og vev, inkludert i hjertet, nyrene, hjernen, blodkarene. Økt aktivitet av vev RAAS forårsaker langsiktige effekter av angiotensin II, som manifesterer strukturelle og funksjonelle endringer i målorganer og fører til utvikling av slike patologiske prosesser som hjerteinfarkt, myofibrose, aterosklerotisk vaskulær lesjon, nyreskade etc.

For tiden har det vist seg at hos mennesker, i tillegg til den ACE-avhengige vei for å omdanne angiotensin I til angiotensin II, finnes det alternative måter - med deltagelse av kymaser, cathepsin G, tonin og andre serinproteaser. Chymaser eller chymotrypsinlignende proteaser er glykoproteiner med en molekylvekt på ca. 30 000. Chymaser har en høy spesifisitet med hensyn til angiotensin I. I forskjellige organer og vev dominerer enten ACE-avhengige eller alternative måter å danne angiotensin II. En hjerteserinprotease, dens DNA og mRNA ble således påvist i human myokardvev. Samtidig er den største mengden av dette enzymet inneholdt i myokardiet i venstre ventrikel, hvor chymase-banen utgjør over 80%. Chiamase-avhengig dannelse av angiotensin II er utbredt i myokardial interstitium, adventitia og vaskulær media, mens ACE-avhengig - i blodplasma.

Angiotensin II kan også dannes direkte fra angiotensinogen gjennom reaksjoner katalysert av plasminogen vev aktivator, tonin, cathepsin G, etc.

Det antas at aktiveringen av alternative veier for dannelsen av angiotensin II spiller en stor rolle i prosessene for kardiovaskulær remodeling.

De fysiologiske effektene av angiotensin II, som andre biologisk aktive angiotensiner, realiseres på mobilnivå gjennom spesifikke angiotensinreceptorer.

Til dags dato har eksistensen av flere subtyper av angiotensinreseptorer blitt etablert: АТ₁, AT₂, AT₃ og AT₄ og andre

I mennesker er to subtyper av membranbundne, G-proteinkoblede angiotensin II-reseptorer - AT-subtypene - identifisert og mest fullstendig studert.₁ og AT₂.

AT₁-reseptorer er lokalisert i ulike organer og vev, hovedsakelig i glatte muskler i blodkarene, hjertet, leveren, binyrebark, nyrer, lunger, i enkelte områder av hjernen.

De fleste fysiologiske effekter av angiotensin II, inkludert bivirkninger, er mediert av antistoffer.₁-reseptorer:

- arteriell vasokonstriksjon, inkludert vasokonstriksjon av nyreglomerulære arterioler (spesielt de som er utadvendte), en økning i hydraulisk trykk i nyreglomeruli,

- økt reabsorpsjon av natrium i proksimal nyretubuli,

- aldosteronsekresjon av binyrene,

- sekresjon av vasopressin, endotelin-1,

- økt frigivelse av norepinefrin fra sympatiske nerveender, aktivering av det sympatiske adrenalsystemet,

- spredning av vaskulære glatte muskelceller, intimal hyperplasi, kardiomyocyt hypertrofi, stimulering av vaskulære og hjerteomformingsprosesser.

Ved hypertensjon mot bakgrunnen for overdreven aktivering av RAAS, AT-mediert₁-reseptorer, bidrar effektene av angiotensin II direkte eller indirekte til en økning i blodtrykket. I tillegg er stimuleringen av disse reseptorene ledsaget av den skadelige effekten av angiotensin II på kardiovaskulærsystemet, inkludert utvikling av myokardisk hypertrofi, arteriell veggtykkelse, etc.

Effekter av angiotensin II mediert av antistoffer₂-reseptorer har bare blitt oppdaget de siste årene.

Et stort antall AT₂-reseptorer funnet i vevets vev (inkludert i hjernen). I postnatal perioden, mengden av AT₂-reseptorer i humant vev reduseres. Eksperimentelle studier, spesielt hos mus der genet som koder for AT ble forstyrret₂-reseptorer antyder deres deltakelse i prosessene med vekst og modning, inkludert spredning og differensiering av celler, utvikling av embryonale vev og dannelse av undersøkende adferd.

AT₂-reseptorer finnes i hjertet, blodårene, binyrene, nyrene, noen områder av hjernen, reproduktive organer, inkludert i livmor, atrezirovanny follikler av eggstokkene, så vel som i hudssår. Det vises at antall AT₂-reseptorer kan øke med vevskader (inkludert blodårer), hjerteinfarkt, hjertesvikt. Det antas at disse reseptorene kan være involvert i prosessene for vevregenerering og programmert celledød (apoptose).

Nylige studier har vist at kardiovaskulære effekter av angiotensin II mediert av AT₂-reseptorer, motsatt effekt forårsaket av excitering av at₁-reseptorer, og er relativt milde. AT stimulering₂-reseptorer ledsages av vasodilasjon, inhibering av cellevekst, inkludert undertrykkelse av celleproliferasjon (endotel- og glattmuskelceller i vaskulærvegg, fibroblaster, etc.), inhibering av kardiomyocythypertrofi.

Den fysiologiske rollen av angiotensin II-reseptorer av den andre typen (AT₂) hos mennesker og deres forhold til kardiovaskulær homeostase er for tiden ikke fullt ut forstått.

Meget selektive AT-antagonister ble syntetisert₂-reseptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), som brukes i eksperimentelle studier av RAAS.

Andre angiotensinreseptorer og deres rolle hos mennesker og dyr er dårlig forstått.

AT-subtyper ble isolert fra rotte-mesangiumcellekultur₁-reseptorer - AT_1a og AT_1b, forskjellige affiniteter til peptidagonister av angiotensin II (hos mennesker ble disse subtypene ikke funnet). AT ble isolert fra rotte placenta._1c-reseptorsubtype, hvis fysiologiske rolle ennå ikke er klar.

AT₃-reseptorer med affinitet for angiotensin II finnes på membranene av nevroner, deres funksjon er ukjent. AT₄-reseptorer funnet på endotelceller. Interaksjon med disse reseptorene stimulerer angiotensin IV frigivelsen av plasminogenaktivator type 1 inhibitor fra endotelet. AT₄-Reseptorer ble også funnet på nevrale membraner, inkl. i hypothalamus, formodentlig i hjernen, formidler de kognitive funksjoner. Tropisk til AT₄-I tillegg til angiotensin IV har angiotensin III også reseptorer.

Langsiktig studier av RAAS viste ikke bare betydningen av dette systemet i reguleringen av homeostase, i utviklingen av kardiovaskulær patologi, og innflytelsen på funksjonene til målorganer, hvorav hjerte, blodkar, nyrer og hjerne er viktigst, men også førte til dannelsen av medisiner, målrettet å handle på de individuelle koblingene til RAAS.

Det vitenskapelige grunnlaget for dannelsen av narkotika som virker ved å blokkere angiotensinreseptorer, var studiet av angiotensin II-hemmere. Eksperimentelle studier viser at angiotensin II-antagonister, som er i stand til å blokkere dannelsen eller virkningen, og dermed redusere aktiviteten til RAAS, er angiotensinogendannelsesinhibitorer, reninsynteseinhibitorer, ACE-dannelse eller aktivitetshemmere, antistoffer, angiotensinreceptorantagonister, inkludert syntetiske ikke-peptidforbindelser, spesifikke blokkerende antistoffer₁-reseptorer, etc.

Den første blokkeren av angiotensin II-reseptorer, introdusert i terapeutisk praksis i 1971, var saralazin, en peptidforbindelse som ligner i strukturen for angiotensin II. Saralazin blokkerte pressorvirkningen av angiotensin II og senket tonen i perifere kar, redusert plasma aldosteron, senket blodtrykk. Men i midten av 70-tallet. erfaring med saralazina viste at den har egenskaper til en partiell agonist og i noen tilfeller gir en dårlig forutsigbar effekt (i form av overdreven hypotensjon eller hypertensjon). Samtidig var en god hypotensiv effekt manifestert i forhold forbundet med et høyt nivå av renin, mens blodtrykket økte, mot bakgrunn av et lavt nivå av angiotensin II eller med en hurtig injeksjon. På grunn av tilstedeværelsen av agonistiske egenskaper, så vel som på grunn av kompleksiteten av syntesen og behovet for parenteral administrering, mottok ikke Saralazin bred praktisk anvendelse.

På begynnelsen av 1990-tallet ble den første ikke-peptid-selektive AT-antagonisten syntetisert.₁-reseptor, effektiv når det tas oralt - losartan, som har fått praktisk bruk som et antihypertensivt middel.

For tiden brukes flere syntetiske ikke-peptid-selektive antistoffer eller gjennomgår kliniske studier i verdensmedisinske praksis.₁-blokkere - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartanmedoksomil, azilsartana medoxomil, zolarsartan, taso (zolarsartan taso og som ennå ikke er registrert i Russland).

Det er flere klassifikasjoner av angiotensin II-reseptorantagonister: ved kjemisk struktur, farmakokinetiske egenskaper, reseptorbindingsmekanisme, etc.

I henhold til den kjemiske strukturen av ikke-peptid blokkere AT₁-reseptorer kan deles inn i 3 hovedgrupper:

- bifenyltetrazolderivater: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- biphenyl nettrazolovye forbindelser - telmisartan;

- Ikke-bifenyl nettrazolforbindelser - eprosartan.

Ifølge nærvær av farmakologisk aktivitet, AT-blokkere₁-reseptorer er delt inn i aktive doseringsformer og prodrugs. Således har valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan seg farmakologisk aktivitet, mens candesartankilexetil blir aktiv bare etter metabolske transformasjoner i leveren.

I tillegg AT₁-blokkere varierer avhengig av tilstedeværelse eller fravær av aktive metabolitter. Aktive metabolitter er tilgjengelige i losartan og tazosartan. For eksempel har den aktive metabolismen av losartan - EXP-3174 en sterkere og langvarig effekt enn losartan (ved farmakologisk aktivitet, EXP-3174 overstiger losartan med 10-40 ganger).

I henhold til reseptorbindingsmekanismen, AT-blokkere₁-reseptorer (så vel som deres aktive metabolitter) er delt inn i konkurrerende og ikke-konkurrerende angiotensin II antagonister. Så, losartan og eprosartan er reversibelt bundet til AT.₁--reseptorer og er antagonister av konkurrent (dvs. under visse forhold, for eksempel, når nivået av angiotensin II som reaksjon på en reduksjon i BCC kan forskyves fra bindingsseter), mens valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, og den aktive metabolitten av losartan EXP -3174 virker som ikke-konkurrerende antagonister og binder til reseptorer irreversibelt.

Den farmakologiske effekten av denne gruppen medikamenter skyldes eliminering av de kardiovaskulære effektene av angiotensin II, inkl. vasopressor.

Det antas at den antihypertensive effekten og andre farmakologiske effekter av angiotensin II-reseptorantagonister realiseres på flere måter (en direkte og flere mediert).

Den viktigste virkemekanismen for medisiner i denne gruppen er assosiert med blokkaden av AT₁-reseptorer. Alle av dem er svært selektive antagonister av AT₁-reseptorer. Det er vist at deres affinitet for AT₁- overstiger den for AT₂-reseptorer tusenvis av ganger :. av losartan og eprosartan mer enn tusen ganger, telmisartan - mer enn tre tusen, irbesartan - 8500, aktiv metabolitt EXP-3174 losartan og Candesartan - 10 tusen, olmesartan - 12,... 5000, valsartan - 20 tusen ganger.

AT blokkering₁-reseptorer forhindrer utviklingen av effektene av angiotensin II mediert av disse reseptorene, som forhindrer den negative effekten av angiotensin II på vaskulær tone og ledsages av en reduksjon av forhøyet blodtrykk. Langsiktig bruk av disse stoffene fører til en svekkelse av de proliferative virkningene av angiotensin II i forhold til vaskulære glatte muskelceller, mesangialceller, fibroblaster, en reduksjon i kardiomyocythypertrofi, etc.

Det er kjent at AT₁-reseptorer av det juxtaglomerulære apparatet i nyrene er involvert i reguleringen av reninfrigivelse (i henhold til prinsippet om negativ tilbakemelding). AT blokkering₁-reseptor forårsaker kompenserende økning i aktiviteten av renin, økt produksjon av angiotensin I, angiotensin II, etc.

Under forhold med høyt innhold av angiotensin II på bakgrunn av AT blokkering₁-reseptorer manifesterer beskyttelsesegenskapene til dette peptidet, realisert gjennom stimulering av AT₂-reseptorer og uttrykt i vasodilatasjon, senking av proliferative prosesser, etc.

I tillegg dannes angiotensin (1-7) mot bakgrunnen av et økt nivå av angiotensiner I og II. Angiotensin (1-7) er dannet fra angiotensin I ved innvirkning av nøytral endopeptidase og angiotensin II ved innvirkning prolilovoy endopeptidase og er en annen effektor peptid RAAS har vasodilaterende og natriuretiske effekter. Effektene av angiotensin (1-7) er formidlet gjennom den såkalte, ikke-identifiserte, AT_x reseptorer.

Nylige studier av endoteldysfunksjon i arteriell hypertensjon antyder at kardiovaskulære effekter av angiotensinreseptorblokkere også kan være forbundet med modulering av endotelet og effekter på produksjon av nitrogenoksid (NO). De oppnådde eksperimentelle data og resultatene av individuelle kliniske studier er ganske motstridende. Kanskje mot bakgrunnen av AT-blokkaden₁-reseptorer, øker endotel-avhengig syntese og frigjøring av nitrogenoksyd, noe som bidrar til vasodilasjon, reduserer blodplateaggregasjon og reduserer celleproliferasjon.

Dermed er den spesifikke blokkaden av AT₁-reseptor lar deg gi en uttalt antihypertensiv og organisk beskyttende effekt. Mot blokkaden av AT₁-reseptorer hemmes av de negative virkninger angiotensin II (og angiotensin III, som har affinitet for angiotensin II-reseptorer) på kardiovaskulærsystemet, og antagelig er dets beskyttende effekt manifestert (ved å stimulere AT₂-reseptorer), og utvikler også effekten av angiotensin (1-7) ved å stimulere AT_x-reseptorer. Alle disse effektene bidrar til vasodilasjon og svekkelse av den proliferative effekten av angiotensin II i forhold til vaskulære og hjerteceller.

AT antagonister₁-reseptorer kan trenge inn i blod-hjernebarrieren og hemme aktiviteten til mediatorprosesser i det sympatiske nervesystemet. Blokkering av presynaptisk AT₁-reseptorer av sympatiske nevroner i sentralnervesystemet, de hemmer frigjøringen av norepinefrin og reduserer stimuleringen av adrenerge reseptorer av vaskulær glatt muskel, noe som fører til vasodilasjon. Eksperimentelle studier viser at denne ekstra mekanismen for vasodilaterende virkning er mer karakteristisk for eprosartan. Data om effekten av losartan, irbesartan, valsartan og andre på sympatisk nervesystem (som ble manifestert ved doser som overstiger terapeutiske) er svært motstridende.

Alle AT-reseptorblokkere₁ Gjør gradvis, den antihypertensive effekten utvikler seg jevnt, innen få timer etter en enkelt dose, og varer opptil 24 timer. Ved vanlig bruk oppnås vanligvis en utpreget terapeutisk effekt i løpet av 2-4 uker (opptil 6 uker) behandling.

Funksjonene i farmakokinetikken til denne gruppen av legemidler gjør deres bruk praktisk for pasienter. Disse legemidlene kan tas uavhengig av måltidet. En enkelt dose er nok til å sikre en god antihypertensiv effekt i løpet av dagen. De er like effektive hos pasienter av forskjellig kjønn og alder, inkludert pasienter eldre enn 65 år.

Kliniske studier viser at alle angiotensinreceptorblokkere har en høy antihypertensiv og uttalt organbeskyttende effekt, god toleranse. Dette tillater bruk av disse, sammen med andre antihypertensive stoffer, til behandling av pasienter med kardiovaskulær patologi.

Hovedindikasjonen for klinisk bruk av angiotensin II-reseptorblokkere er behandling av hypertensjon av varierende alvorlighetsgrad. Monoterapi er mulig (med mild arteriell hypertensjon) eller i kombinasjon med andre antihypertensive midler (med moderate og alvorlige former).

For tiden, i henhold til anbefalingene fra WHO / MOG (International Society for Hypertension), gis fortrinn til kombinasjonsterapi. Den mest rasjonelle for angiotensin II-reseptorantagonister er deres kombinasjon med tiaziddiuretika. Ved å legge til vanndrivende i lave doser (for eksempel 12,5 mg hydroklortiazid), forbedres effektiviteten av behandlingen, som bekreftes av resultatene av randomiserte multisenterstudier. Laget preparater som omfatter en kombinasjon - Gizaar (losartan + hydroklortiazid), Ko Diovan (valsartan + hydroklortiazid) Koaprovel (irbesartan og hydroklortiazid +), Atacand Plus (Candesartan + hydroklortiazid) Mikardis Plus (telmisartan + hydroklortiazid), etc..

En rekke multisenterstudier (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) har vist effektiviteten ved å bruke noen AT-antagonister.₁-reseptorer for CHF. Resultatene av disse studiene er tvetydige, men generelt indikerer de høy effekt og bedre toleranse (sammenlignet med ACE-hemmere).

Resultatene av eksperimentelle og kliniske studier indikerer at AT-reseptorblokkere₁-Subtypene hindrer ikke bare prosessene for kardiovaskulær remodeling, men forårsaker også omvendt utvikling av venstre ventrikulær hypertrofi (LVH). Spesielt ble det vist at ved langvarig behandling med losartan viste pasientene en tendens til en reduksjon i størrelsen på venstre ventrikel i systol og diastol, en økning i myokardial kontraktilitet. LVH-regresjon ble observert med langvarig bruk av valsartan og eprosartan hos pasienter med arteriell hypertensjon. Noen AT-subtype reseptor blokkere₁ Evnen til å forbedre nyrefunksjonen ble funnet, inkl. med diabetisk nefropati, samt indikatorer på sentral hemodynamikk i CHF. Hittil er kliniske observasjoner angående effekten av disse midlene på målorganer få, men forskning på dette området fortsetter aktivt.

Kontraindikasjoner for bruk av angiotensin blokkere AT₁-reseptorer er individuell overfølsomhet, graviditet, amming.

Dataene som er oppnådd i dyreforsøk indikerer at stoffer som har direkte effekt på RAAS, kan forårsake skade på fosteret, fosterdød og nyfødt. Spesielt farlig er virkningen på fosteret i II og III trimesterene av graviditet, fordi mulig utvikling av hypotensjon, hypoplasia av skallen, anuria, nyresvikt og død i fosteret. Direkte indikasjoner på utviklingen av slike feil ved bruk av AT-blokkere₁-Reseptorer er fraværende, men midler fra denne gruppen skal ikke brukes under graviditet, og når graviditet oppdages under behandlingen, bør de seponeres.

Det er ingen informasjon om AT-blokkers evne₁-reseptorer går inn i morsmelk hos kvinner. Imidlertid ble det etablert i dyreforsøk at de trengte inn i melken av lakterende rotter (i rottermelk er det signifikante konsentrasjoner av ikke bare stoffene selv, men også deres aktive metabolitter). I denne forbindelse er AT blokkere₁-Reseptorer brukes ikke hos ammende kvinner, og om nødvendig slutter behandlingen til moren å amme.

Du bør avstå fra å bruke disse medisinene i pediatrisk praksis, siden sikkerheten og effekten av deres bruk hos barn ikke er bestemt.

For terapi med AT-antagonister₁ Angiotensinreseptorer har en rekke begrensninger. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med nedsatt BCC og / eller hyponatremi (med diuretisk behandling, begrensning av saltinntak med diett, diaré, oppkast), så vel som hos pasienter på hemodialyse, fordi mulig utvikling av symptomatisk hypotensjon. En vurdering av risikofaktorforholdet er nødvendig hos pasienter med renovaskulær hypertensjon forårsaket av bilateral nyrearterie-stenose eller nyrearterie-stenose hos en enkelt nyre siden overdreven hemming av RAAS i disse tilfellene øker risikoen for alvorlig hypotensjon og nyresvikt. Forsiktighet bør brukes i aorta- eller mitralstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. På grunn av nedsatt nyrefunksjon er det nødvendig å overvåke nivåene av kalium og serumkreatinin. Anbefales ikke for pasienter med primær hyperaldosteronisme, fordi i dette tilfellet er narkotika som undertrykker RAAS ineffektive. Det foreligger utilstrekkelige data på bruk hos pasienter med alvorlig leversykdom (for eksempel i cirrose).

Bivirkningene ved å ta angiotensin II-reseptorantagonister, som hittil er rapportert, er vanligvis dårlig uttrykt, forbigående i naturen, og utgjør sjelden grunner for seponering av behandlingen. Den kumulative forekomsten av bivirkninger er sammenlignbar med placebo, som bekreftet av resultatene av placebokontrollerte studier. De hyppigste bivirkningene er hodepine, svimmelhet, generell svakhet, etc. Angiotensinreseptorantagonister påvirker ikke metabolisme av bradykinin, substans P, andre peptider og forårsaker derfor ikke tørr hoste, som ofte forekommer ved behandling av ACE-hemmere.

Når du tar medisiner av denne gruppen, er det ingen effekt av hypotensjon av den første dosen, som oppstår når du tar ACE-hemmere, og den plutselige avbrytelsen er ikke ledsaget av utviklingen av ricochethypertensjon.

Resultatene av multicenter placebokontrollerte studier viser høy effekt og god toleranse for AT-antagonister.₁-angiotensin II-reseptorer. Imidlertid, mens bruken er begrenset av mangel på data på søknadens langsiktige effekter. Ifølge WHO / MOG-eksperter er deres bruk for behandling av arteriell hypertensjon tilrådelig ved intoleranse mot ACE-hemmere, spesielt hvis en hosteshistorie er indikert, forårsaket av ACE-hemmere.

Foreløpig er mange kliniske studier pågår, inkludert og multicenter, viet til studien av effektiviteten og sikkerheten ved bruk av angiotensin II-reseptorantagonister, deres virkninger på dødelighet, varighet og livskvalitet for pasienter og sammenlignet med antihypertensive og andre legemidler ved behandling av hypertensjon, kronisk hjertesvikt, aterosklerose etc.

Angiotensin II Receptor Antagonists. Veier for utdanning og reseptorer. Hovedeffekter. Indikasjoner, kontraindikasjoner og bivirkninger. Liste over narkotika.

I 1998 ble det 100 år siden oppdagelsen av renin av den svenske fysiologen R. Tigerstedt. Nesten 50 år senere, i 1934, viste Goldblatt og medforfattere for første gang nøkkelrollen til dette hormonet for å regulere nivået av blodtrykk på den reninavhengige hypertensjonsmodellen. Syntese av angiotensin II av Brown-Menendez (1939) og Side (1940) var et annet skritt mot å vurdere den fysiologiske rollen som renin-angiotensin-nytt system. Utviklingen av de første inhibitorene av renin-angiotensinsystemet på 70-tallet (teplotida, saralazina og deretter kaptopril, enalapril, etc.) for første gang gjorde det mulig å påvirke funksjonene til dette systemet. Den neste hendelsen var etableringen av forbindelser som selektivt blokkerer angiotensin II-reseptorer. Deres selektive blokkering er en fundamentalt ny tilnærming for å eliminere de negative effektene av aktiveringen av renin-angiotensinsystemet. Opprettelsen av disse stoffene har åpnet nye perspektiver i behandlingen av hypertensjon, hjertesvikt og diabetisk nephropati.

Veier for dannelse av angiotensin II

I henhold til klassiske konsepter dannes hovedvirkorhormonet av renin-angiotensin-systemet, angiotensin II, i den systemiske sirkulasjonen som følge av en kaskade av biokjemiske reaksjoner. I 1954 fant L. Skeggs og en gruppe av Cleveland-spesialister at angiotensin presenteres i sirkulerende blod i to former: i form av et dekapeptid og oktapeptid, senere kjent som angiotensin I og angiotensin II.

Angiotensin I er dannet som et resultat av dets spaltning fra angiotensinogen produsert av leveren celler. Reaksjonen utføres under virkningen av renin. I fremtiden blir dette inaktive dekaptid eksponert for ACE, og i ferd med blir kjemisk transformasjon til det aktive oktapeptid angiotensin II, som er en kraftig vasokonstrictorfaktor.

I tillegg til angiotensin II, utføres de fysiologiske effektene av renin-angiotensinsystemet av flere biologisk aktive stoffer. Den viktigste av disse er angiotensin (1-7), som hovedsakelig er dannet av angiotensin I, og (i mindre grad) fra angiotensin II. Heptapeptid (1-7) har en vasodilaterende og antiproliferativ effekt. På utsöndring av aldosteron har han, i motsetning til angiotensin II, ingen effekt.

Under påvirkning av proteaser fra angiotensin II dannes flere aktive metabolitter - angiotensin III eller angiotensin (2-8) og angiotensin IV eller angiotensin (3-8). Med angiotensin III-relaterte prosesser som bidrar til økning i blodtrykk, stimulering av angiotensinreseptorer og dannelse av aldosteron.

Studier av de siste to tiårene har vist at angiotensin II ikke bare dannes i systemisk sirkulasjon, men også i forskjellige vev, hvor alle komponenter av renin-angiotensin-systemet (angiotensinogen, renin, ACE, angiotensinreseptorer) er funnet, og det oppdages også uttrykk for renin og angiotensin II. Betydningen av vevsystemet skyldes dets ledende rolle i de patogenetiske mekanismer ved dannelsen av sykdommer i kardiovaskulærsystemet på organnivå.

I samsvar med konseptet om et to-komponent renin-angiotensinsystem, er systemlenkelen tildelt en ledende rolle i sine kortsiktige fysiologiske effekter. Vevsenheten til renin-angiotensinsystemet gir langvarig effekt på organets funksjon og struktur. Vasokonstriksjon og frigjøring av aldosteron som svar på angiotensinstimulering er umiddelbare reaksjoner som forekommer innen sekunder, i samsvar med deres fysiologiske rolle, som skal støtte blodsirkulasjonen etter blodtap, dehydrering eller ortostatiske forandringer. Andre effekter - myokard hypertrofi, hjertesvikt - utvikles over en lang periode. For patogenesen av kroniske sykdommer i kardiovaskulærsystemet er langsomme responser på vevsnivå viktigere enn hurtige responser ved den systemiske forbindelsen til renin-angiotensinsystemet.

I tillegg til den ACE-avhengige omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II ble alternative former for dannelse etablert. Det ble funnet at akkumuleringen av angiotensin II fortsetter, til tross for nesten fullstendig blokkering av ACE med sin inhibitor enalapril. Senere ble det funnet at dannelsen av angiotensin II på vevsenheten av renin-angiotensin-systemet oppstår uten at ACE deltar. Omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II utføres med deltagelse av andre enzymer - tonin, chymase og cathepsin. Disse spesifikke proteinaser kan ikke bare omdanne angiotensin I til angiotensin II, men også kile angiotensin II direkte fra angiotensinogen uten renin involvering. I organer og vev er det ledende stedet tatt av veiene for angiotensin II-dannelse uavhengig av ACE. Så i det menneskelige myokardiet dannes ca 80% av det uten at ACE deltar.

I nyrene er innholdet av angiotensin II dobbelt så høyt som innholdet av dets substrat angiotensin I, hvilket indikerer utbredelsen av den alternative dannelsen av angiotensin II direkte i organets vev.

Angiotensin II Receptors

De viktigste effektene av angiotensin II er gjennom samspillet med spesifikke cellulære reseptorer. For tiden har flere typer og subtyper av angiotensinreseptorer blitt identifisert: AT1, AT2, AT3 og AT4. Kun AT1-, og AT2-reseptorer finnes hos mennesker. Den første type reseptorer er delt inn i to undertyper - AT1A og AT1B. Tidligere ble det antatt at AT1A- og AT2B-subtyper eksisterer bare hos dyr, men for tiden har de blitt identifisert hos mennesker. Funksjonene til disse isoformene er ikke helt klart. AT1A-reseptorer hersker i vaskulære glatte muskelceller, hjerte, lunger, eggstokkene og hypothalamus. Overvektigheten av AT1A-reseptorer i vaskulær glatt muskel angir deres rolle i vasokonstriksjonsprosesser. På grunn av det faktum at AT1B-reseptorer er utbredt i binyrene, livmorhulen, hypofysenes fremre lob, kan det antas at de er involvert i prosessene for hormonell regulering. Tilstedeværelsen av AT1C er en subtype av gnagereceptor, men deres eksakte plassering er ikke blitt fastslått.

Det er kjent at alle kardiovaskulære samt ekstrakardiale effekter av angiotensin II er mediert primært gjennom AT1-reseptorer.

De finnes i hjertets vev, lever, hjerne, nyrer, binyrene, livmor, endotel- og glattmuskelceller, fibroblaster, makrofager, perifere sympatiske nerver, i hjertets ledningssystem.

Om AT2-reseptorer er kjent signifikant mindre enn om AT1-type reseptorer. AT2-reseptoren ble først klonet i 1993, sin lokalisering på X-kromosomet ble etablert. I den voksne organismen er AT2-reseptorene representert i høye konsentrasjoner i binærmedulla, i uterus og eggstokkene, og de finnes også i det vaskulære endotelet, hjertet og forskjellige områder av hjernen. AT2-reseptorer er mye bredere i embryonalt vev enn i voksne og er dominerende i dem. Kort etter fødselen blir AT2-reseptoren "slått av" og aktivert under visse patologiske forhold, som for eksempel myokardiell iskemi, hjertesvikt og vaskulær skade. At AT2-reseptorer er mest representert i føtalvev og konsentrasjonen minker kraftig i de første ukene etter fødselen, indikerer deres rolle i prosesser assosiert med cellevekst, differensiering og utvikling.

AT2-reseptorer antas å formidle apoptoseprogrammert celledød, noe som er en naturlig konsekvens av prosessene for dens differensiering og utvikling. På grunn av dette har stimulering av AT2-reseptorer en antiproliferativ effekt.

AT2-reseptorer regnes som en fysiologisk motvekt til AT1-reseptorer. Tydeligvis styrer de overskytende vekst mediert gjennom AT1-reseptorer eller andre vekstfaktorer, og balanserer også vasokonstrictor-effekten av stimulering av AT1-reseptorer.

Det antas at hovedmekanismen for vasodilasjon under stimulering av AT2-reseptorer er dannelsen av nitrogenoksyd (NO), det vaskulære endotelet.

Effekter av angiotensin II

Hjertet

Effekten av angiotensin II på hjertet utføres både direkte og indirekte - gjennom en økning i den sympatiske aktiviteten og konsentrasjonen av aldosteron i blodet, en økning i etterbelastningen på grunn av vasokonstriksjon. Den direkte effekten av angiotensin II på hjertet ligger i den inotrope effekten, i tillegg til å øke veksten av kardiomyocytter og fibroblaster, noe som bidrar til myokardial hypertrofi.

Angiotensin II er involvert i utviklingen av hjertesvikt, noe som forårsaker slike bivirkninger som en økning i pre- og afterload på myokardiet som følge av venoforstrenking og innsnevring av arteriolene, etterfulgt av en økning i venøs retur av blod til hjertet og en økning i systemisk vaskulær motstand; aldosteronavhengig væskeretensjon i kroppen, noe som fører til en økning i blodvolumet i blodet; aktivering av det sympatiske adrenalsystemet og stimulering av prosessene for proliferasjon og fibroelastose i myokardiet.

fartøy

Interaksjon med AT, vaskulære reseptorer, angiotensin II har en vasokonstrictor effekt, noe som fører til økning i blodtrykk.

Hypertrofi og hyperplasi av glatte muskelceller, hyperproduksjon av kollagen ved vaskemuren, stimulering av endotelinsyntese, samt inaktivering av NO-forårsaket vaskulær avslapping bidrar også til en økning i OPSS.

De vasokonstrictoriske effektene av angiotensin II er forskjellige i forskjellige deler av vaskulærsengen. Den mest uttalt vasokonstriksjon på grunn av sin effekt på antistoffer, er observert reseptorer i peritoneum, nyrene og huden. En mindre signifikant vasokonstrictor effekt manifesteres i karene i hjernen, lungene, hjertet og skjelettmuskulaturen.

nyrer

Nyreneffektene av angiotensin II spiller en viktig rolle ved regulering av blodtrykksnivåer. Aktivering av AT1-reseptoren av nyrene bidrar til oppbevaring av natrium og følgelig væske i kroppen. Denne prosessen implementeres ved å øke syntesen av aldosteron og den direkte virkning av angiotensin II på den proksimale delen av nephronens nedadgående tubule.

Nyrene, spesielt efferente arterioler, er ekstremt sensitive for angiotensin II. Ved å øke motstanden til afferente nyreskader, forårsaker angiotensin II en reduksjon av nyreplasmastrømmen og en reduksjon i glomerulær filtreringshastighet, og innsnevringen av efferente arterioler bidrar til en økning i glomerulært trykk og utseende av proteinuri.

Lokal dannelse av angiotensin II har avgjørende betydning for reguleringen av nyrefunksjonen. Det har direkte innvirkning på nyrene, noe som øker reabsorpsjonen av Na +, bidrar til reduksjon av mesangialceller, noe som reduserer glomeruliets totale overflateareal.

Nervesystemet

Effekter på grunn av effekten av angiotensin II på sentralnervesystemet manifesteres av sentrale og perifere reaksjoner. Effekten av angiotensin på de sentrale strukturene forårsaker en økning i blodtrykket, stimulerer frigivelsen av vasopressin og adrenokortikotrop hormon. Aktivering av angiotensinreseptorer i det perifere nervesystemet fører til økt sympatisk neurotransmisjon og inhibering av norepinefrinopptak i nerveenden.

Andre vitale effekter av angiotensin II er stimulering av syntesen og frigjørelsen av aldosteron i den glomerulære sone i binyrene, deltakelse i prosesser av betennelse, atherogenese og regenerering. Alle disse reaksjonene spiller en viktig rolle i patogenesen av sykdommer i kardiovaskulærsystemet.

Angiotensin II-reseptorblokkerende legemidler

Forsøk på å oppnå en blokkering av renin-angiotensinsystemet på reseptnivå har blitt gjort i lang tid. I 1972 ble en peptidantagonist av angiotensin II-saralazin syntetisert, men fant ikke terapeutisk bruk på grunn av kort halveringstid, delvis agonistisk aktivitet og behovet for intravenøs administrering. Grunnlaget for etableringen av den første ikke-peptid-angiotensinreceptorblokkeren var studien av japanske forskere, som i 1982 fikk data om evnen til imidazolderivater til å blokkere AT1-reseptorer. I 1988 syntetiserte en gruppe forskere ledet av R. Timmermans en ikke-peptidantagonist av angiotensin II losartan, som ble prototypen til en ny gruppe antihypertensive stoffer. Brukt i klinikken siden 1994

Senere ble en rekke AT1-reseptorblokkere syntetisert, men for tiden har bare noen få legemidler funnet klinisk bruk. De avviker i biotilgjengelighet, absorpsjonsnivå, distribusjon i vev, eliminasjonshastighet, tilstedeværelse eller fravær av aktive metabolitter.

De viktigste effektene av AT1-reseptor blokkere

Effektene av angiotensin II antagonister skyldes deres evne til å binde seg til de spesifikke reseptorene til sistnevnte. Har høy spesifisitet og hindrer virkningen av angiotensin II på vevsnivå, gir disse legemidlene en mer fullstendig blokkering av renin-angiotensinsystemet sammenlignet med ACE-hemmere. Fordelen med AT1-reseptorblokkere over ACE-hemmere er også fraværet av en økning i nivået av kininer i deres bruk. Dette unngår slike uønskede bivirkninger forårsaket av akkumulering av bradykinin, som hoste og angioødem.

Blokkaden av AT1-reseptorantagonister av angiotensin II fører til undertrykking av dens hovedfysiologiske effekter:

• vasokonstriksjon
• aldosteronsyntese
• frigjøring av katekolaminer fra binyrene og presynaptiske membraner
• vasopressinsekresjoner
• senker prosessen med hypertrofi og proliferasjon i vaskulærvegg og myokardium

Hemodynamiske effekter

Den viktigste hemodynamiske effekten av AT1-reseptorblokkere er vasodilasjon og dermed en reduksjon av blodtrykket.

Antihypertensiv effekt av legemidler avhenger av den initiale aktiviteten til renin-angiotensinsystemet: hos pasienter med høy reninaktivitet virker de sterkere.

Mekanismene gjennom hvilke angiotensin II antagonister reduserer vaskulær motstand er som følger:

• undertrykkelse av vasokonstriksjon og hypertrofi av vaskulær veggen forårsaket av angiotensin II
• reduksjon av Na + reabsorpsjon på grunn av den direkte virkning av angiotensin II på nyretubuli og gjennom en reduksjon i frigivelsen av aldosteron
• eliminering av sympatisk stimulering på grunn av angiotensin II
• regulering av baroreceptor reflekser ved å hemme strukturen av renin-angiotensinsystemet i hjernevevet
• økning i innholdet av angiotensin som stimulerer syntese av vasodilator prostaglandiner
• vasopressinfrigjøringsreduksjon
• modulerende effekt på vaskulært endotel
• å forsterke dannelsen av nitrogenoksyd ved endotelet på grunn av aktivering av AT2-reseptorer og bradykininreceptorer ved økte nivåer av sirkulerende angiotensin II

Alle AT1-reseptorblokkere har en langvarig antihypertensiv effekt som varer i 24 timer. Den manifesterer seg etter 2-4 ukers behandling og når maksimalt innen 6-8 uker av behandlingen. De fleste medikamenter har en doseavhengig reduksjon i blodtrykket. De bryter ikke med sin normale daglige rytme. Tilgjengelige kliniske observasjoner indikerer at langvarig administrasjon av angiotensinreseptorblokkere (i 2 år eller mer) ikke utvikler motstand mot deres virkning. Avbryt behandling fører ikke til en "økning" i blodtrykket. AT1-reseptor blokkere reduserer ikke nivået av blodtrykk hvis det er innenfor normale grenser.

Når man sammenligner med andre klasser av antihypertensive stoffer, bemerkes det at AT1-reseptorblokkere, som har en lignende antihypertensiv effekt, forårsaker mindre bivirkninger og tolereres bedre av pasienter.

Tiltak på myokardium

En reduksjon i blodtrykket ved bruk av AT1-reseptorblokkere er ikke ledsaget av en økning i hjertefrekvensen. Dette kan skyldes både en reduksjon i perifer sympatisk aktivitet og den sentrale effekten av legemidler på grunn av inhibering av aktiviteten til vevsenheten av renin-angiotensinsystemet ved nivået av hjernestrukturer.

Av særlig betydning er blokkaden av aktiviteten til dette systemet direkte i myokardiet og karveveggen, noe som bidrar til regresjonen av myokardial hypertrofi og vaskulærveggen. AT1-reseptorblokkere hemmer ikke bare vekstfaktorer, som medieres gjennom aktivering av AT1-reseptorer, men påvirker også AT2-reseptorer. Suppression av AT1-reseptorer øker stimuleringen av AT2-reseptorer på grunn av en økning i innholdet av angiotensin II i blodplasmaet. Stimulering av AT2-reseptorer reduserer vekstprosessene og hyperplasi av vaskulære glatte muskler og endotelceller, og hemmer også kollagensyntese med fibroblaster.

Effekten av AT1-reseptorblokkere på prosessene for hypertrofi og remodeling av myokardiet har en terapeutisk verdi ved behandling av iskemisk og hypertensiv kardiomyopati, samt kardiosklerose hos pasienter med IHD. Eksperimentelle studier har vist at legemidler i denne klassen øker koronarreserven. Dette skyldes det faktum at svingninger i koronar blodstrøm er avhengig av koronarbeinens tone, diastolisk perfusjonstrykk, endediastolisk trykk i LV-faktorene som er modulert av angiotensin II-antagonister. AT1-reseptorblokkere nøytraliserer også deltakelsen av angiotensin II i aterogenese, reduserer aterosklerotisk vaskulær sykdom i hjertet.

Nyrervirkning

Nyrene er målorganet i hypertensjon, hvis funksjonsblokkere av AT1-reseptorer har en signifikant effekt. Blokkering av AT1-reseptorer i nyrene bidrar til en reduksjon av tonen i efferente arterioler og en økning i nyreplasma-strømmen. Samtidig endres ikke den glomerulære filtreringshastigheten eller øker.

AT1-reseptorblokkere, som bidrar til dilatasjon av efferente nyrene arterioler og reduksjon av intracellulært trykk, samt å undertrykke niervirkningen av angiotensin II (økt natriumreabsorpsjon, svekket mesangialcellefunksjon, aktivering av glomerulær sklerose), forhindrer progresjon av nyresvikt. På grunn av den selektive reduksjonen i tonen av efferente arterioler og dermed en reduksjon i intraglomerulært trykk, reduserer stoffene proteinuri hos pasienter med hypertensiv og diabetisk nephropati.

Imidlertid må det huskes at hos ATL-reseptorblokkere hos pasienter med ensidig nyrearterie-stenose kan det oppstå økning i plasmakreatininnivå og akutt nyresvikt.

Blockaden av AT, -reseptorer har en moderat natriuretisk effekt ved direkte å undertrykke natriumreabsorpsjon i det proksimale tubuli, samt ved å hemme syntese og frigjøring av aldosteron. Reduksjonen i aldosteron-mediert natriumreabsorpsjon i det distale tubulatet bidrar til en viss vanndrivende effekt.

Losartan, det eneste stoffet fra AT1-reseptorblokkere, har en doseavhengig urikosurisk effekt. Denne effekten er ikke avhengig av aktiviteten til renin-angiotensinsystemet og bruken av bordssalt. Mekanismen er fortsatt ikke helt klar.

Nervesystemet

AT, reseptorblokkere senker nevrotransmisjonen, hemmer perifer sympatisk aktivitet ved å blokkere presynaptiske adrenerge reseptorer. Ved eksperimentell intracerebral administrering av legemidler undertrykkes sentrale sympatiske responser på nivået av paraventrikulære kjerner. Som et resultat av virkningen på sentralnervesystemet, reduserer frigjøringen av vasopressin, reduserer følelsen av tørst.

Indikasjoner for bruk av AT1-reseptorblokkere og bivirkninger

For tiden er den eneste indikasjonen for bruk av AT1-reseptorblokkere hypertensjon. Muligheten for bruk i pasienter med LVH, kronisk hjertesvikt, diabetisk nephropati er avklart i kliniske studier.

Et karakteristisk trekk ved den nye klassen av antihypertensive stoffer er god toleranse som er sammenlignbar med placebo. Bivirkninger ved bruk av disse blir observert mye sjeldnere enn ved bruk av ACE-hemmere. I motsetning til sistnevnte, er ikke bruk av angiotensin II antagonister ledsaget av akkumulering av bradykinin og utseendet av hosten forårsaket av det. Angioødem er også mye mindre vanlig.

Som ACE-hemmere, kan disse midlene føre til en relativt rask reduksjon av blodtrykket i reninavhengige former for hypertensjon. Hos pasienter med bilateral innsnevring av nyrene i nyrene, er forverring av nyrefunksjon mulig. Hos pasienter med kronisk nyresvikt er det risiko for hyperkalemi på grunn av inhibering av aldosteronfrigivelse under behandlingen.

Bruk av AT1-reseptorblokkere under graviditet er kontraindisert på grunn av muligheten for fosterutviklingsproblemer og død.

Til tross for de nevnte bivirkningene er AT1-reseptorblokkere den mest tolererte gruppen antihypertensiva med lavest forekomst av bivirkninger.

AT1-reseptorantagonister er godt kombinert med nesten alle grupper av antihypertensive midler. Spesielt effektiv er deres kombinasjon med diuretika.

losartan

Det er den første ikke-peptidiske AT1-reseptorblokkeren, som ble prototypen av denne klassen av antihypertensive stoffer. Det er et derivat av benzylimidazol, har ingen AT1-reseptoragonistisk aktivitet, som blokkerer 30.000 ganger mer aktiv enn AT2-reseptorer. Halveringstiden for losartan er kort - 1,5-2,5 timer. Under den første pasienten gjennom leveren metaboliseres losartan for å danne den aktive metabolitten ERH3174, som er 15-30 ganger mer aktiv enn losartan og har en lengre halveringstid - fra 6 til 9 timer. De biologiske effektene av losartan skyldes denne metabolitten. Som losartan, er det preget av høy selektivitet for AT1-reseptorer og fravær av agonistisk aktivitet.

Biotilgjengeligheten av Losartan ved oral administrering er bare 33%. Utskillelsen utføres med galle (65%) og urin (35%). Forringet nyrefunksjon har liten effekt på farmakokinetikken til legemidlet, mens leverdysfunksjonen reduserer clearance av begge aktive midler, og konsentrasjonen i blodet øker.

Noen forfattere mener at økt dose av stoffet mer enn 50 mg per dag ikke gir en ekstra antihypertensiv effekt, mens andre har observert en mer signifikant reduksjon av blodtrykket med økende doser til 100 mg / dag. En ytterligere økning i dose øker ikke effektiviteten av legemidlet.

Høye forhåpninger var knyttet til bruk av losartan hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Grunnlaget var data fra ELITE-studien (1997), hvor behandling med losartan (50 mg / dag) i 48 uker bidro til å redusere risikoen for død med 46% hos pasienter med kronisk hjertesvikt sammenlignet med kaptopril gitt 50 mg 3 ganger daglig. Siden denne studien ble utført på en relativt liten kohort av (722) pasienter, ble det gjennomført en større studie, ELITE II (1992), involvert 3152 pasienter. Målet var å studere effekten av losartan på prognosen hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Resultatene av denne studien bekreftet imidlertid ikke en optimistisk prognose - dødeligheten av pasientene under behandling med kaptopril og losartan var nesten det samme.

irbesartan

Irbesartan er en svært spesifikk AT1-reseptorblokker. Ifølge den kjemiske strukturen refererer den til imidazolderivater. Den har en høy affinitet for AT1-reseptorer, 10 ganger mer selektive enn losartan.

Når man sammenligner den antihypertensive effekten av irbesartan i en dose på 150-300 mg / dag og losartan i en dose på 50-100 mg / dag, bemerkes det at 24 timer etter administrering reduserte irbesartan mer signifikant DBP enn losartan. Etter 4 ukers behandling øker dosen for å oppnå målnivået for DBP (

• hoved~~POS=TRUNC
• behandling

Virkningsmekanismen og egenskapene ved bruk av angiotensinreceptorantagonister 2

• Hvordan fungerer disse stoffene?
• De viktigste typene og egenskapene til narkotika
• Ytterligere terapeutiske effekter på kroppen
• Uønskede effekter

Angiotensin 2-reseptorantagonister er en gruppe farmakologiske midler som er utviklet for å bekjempe hypertensjon.

Deres bruk gjør det mulig å forbedre den generelle tilstanden til pasienter som lider av hjertesykdommer og blodårer, og å oppnå merkbare kliniske resultater.

Hvordan fungerer disse stoffene?

I menneskekroppen oppstår det ofte ulike biokjemiske reaksjoner, hvor hormoner spiller en nøkkelrolle. Disse er kjemiske forbindelser som hjelper hjernen til å gi de nødvendige instruksjonene til de indre organene.

Som følge av virkningen av visse miljøfaktorer eller endringer som skjer i kroppen, utskiller binyrene en stor mengde adrenalin. Dette hormonet fungerer som et signal for nyrene, som begynner å aktivt produsere en annen kjemisk forbindelse, angiotensin 1 (AT1). Dette hormonet, som kommer inn i blodet, aktiverer de nødvendige reseptorene og starter prosessen med transformasjon i angiotensin 2 (AT2). Og allerede betjener angiotensin 2 som et lag for å begrense blodkarene, øker blodtrykket og produserer aldosteron i binyrene - det endelige reaksjonsproduktet som er ansvarlig for å opprettholde høyt blodtrykk, øker blodvolumet i blodet og dannelsen av ødem (det vil si væskeretensjon) i mykt vev. Når kjeden av reaksjonene er fullført, blir senking av blodtrykket mye vanskeligere.

Angiotensin 2-reseptorantagonister tillater ikke at den angitte syklusen av kjemiske transformasjoner blir fullført.

Nerveceller som er følsomme for AT2-nivåer, finnes i store mengder på indre blodvegger, i bindevevets vev og i reproduktive organer. I mindre mengder er de tilstede i hjertemuskelen, nyrene og hjernen. Aktivering av disse reseptorene skjer når AT2 treffer dem.

Angiotensin II-reseptorantagonister hemmer eksitasjonsprosessene, som er ledsaget av en økning i nivået av dette hormonet. Signalet som disse nervecellene må overføre til cellene som er ansvarlige for dannelsen av aldosteron, blir kuttet av, og kjeden av reaksjoner forblir ufullstendig.

I dette tilfellet blokkerer stoffet også de nervecellene som er ansvarlige for utviklingen av en reaksjon på en økning i nivået av AT2, spesielt for innsnevring av blodkarets lumen og økning i blodtrykk. Fungerer som en angiotensinreseptorblokkering, kan disse legemidlene redusere det allerede høye blodtrykket.

Effektiviteten av denne gruppen medikamenter gir ingen tvil om tilfeller der aktivering av angiotensin 2 forekommer i tillegg til nyretrenesystemet i vevene i de indre organene. Brukes i kampen mot høyt blodtrykk, tillater ikke angiotensin-omdannende enzymhemmere i dette tilfellet å oppnå det ønskede resultatet, så angiotensin-reseptorblokkere kommer til redning. I tillegg har AT2-reseptorblokkere en mildere effekt enn angiotensinkonverterende enzymhemmere, effekten på nyreblodstrømmen.

De viktigste typene og egenskapene til narkotika

Som blokkere av angiotensinreseptorer (ARB) er tetrazolderivater, en aromatisk syklisk organisk kjemisk forbindelse, oftest brukt. For å oppnå forskjellige typer stoffer, er det forbundet med forskjellige stoffer, for eksempel difenyl.

Som et resultat av denne reaksjon oppnås slike kjente representanter for angiotensin II-reseptorantagonister som losartan og candesartan. Disse stoffene begynner å ha en antihypertensive effekt 6 timer etter inntak. Gradvis minker deres hypotensive effekt.

Hoveddelen av spaltningsproduktene til disse legemidlene skilles ut fra kroppen gjennom mage-tarmkanalen, og bare en tredjedel gjennom organene i urinsystemet.

Legemidler i denne gruppen har en gunstig effekt i utviklingen av hjertesvikt av uspesifisert opprinnelse og med stor risiko for å utvikle nyresvikt, inkludert hos pasienter med diabetes.

Ved binding av tetrazol med andre organiske forbindelser oppnås telmisartan. Dette legemidlet har høy biotilgjengelighet sammenlignet med den første gruppen medikamenter, det er lett forbundet med blodproteiner, derfor tillater det å redusere blodtrykket på kort tid - ca. 3 timer etter påføring. Samtidig varer effekten i en dag, og noen få uker etter starten av stoffet, blir det observert vedvarende blodtrykksstabilisering.

De mest fremtredende representanter fra andre grupper er eprosartan og valsartan.

Eprosartan er dårlig fordelt gjennom kroppen gjennom oral administrering, og må derfor tas på tom mage. Dessuten varer den hypotensive effekten i en dag (selv med engangsbruk).

Etter 2-3 uker med systematisk bruk, er blodtrykket fullstendig stabilisert. Ulempen med dette stoffet er at med et ekstremt høyt nivå av angiotensin 2 i blodet, reduseres effektiviteten betydelig, i alvorlige tilfeller er den antihypertensive effekten ikke.

Valsartan brukes til å behandle ikke bare det hypertensive syndromet, men også sykdommer som kongestiv hjertesvikt og akutt myokardinfarkt (inkludert de som er komplisert ved venstre ventrikulær svikt).

En reduksjon av trykket etter å ha tatt dette stoffet oppstår etter 2 timer, effekten varer i en dag, og etter to uker med kontinuerlig legemiddelinntak i pasientens kropp akkumuleres mengden aktiv substans for å stabilisere blodtrykket fullt ut.

Ytterligere terapeutiske effekter på kroppen

Konstant terapi med antagonister av angiotensinreseptorer gjør det mulig å oppnå merkbar forbedring i pasientens generelle tilstand og spesielt hans sirkulasjonssystem.

Angiotensin II-reseptorblokkere beskytter den indre foringen av blodkar (endotel) og hjertemuskulatur fra ødeleggelse, som ofte påvirkes av hyppige svingninger i blodtrykksnivåer. Ved å forstyrre virkningen av angiotensin 2, hjelper disse stoffene blodkarene til å opprettholde den naturlige, optimale diameteren av deres lumen, og forhindrer dermed en overdreven belastning på glatte muskler. Det er en gradvis omvendt utvikling av kompenserende økning i muskel i venstre ventrikel, og i fravær oppstår forhold som forhindrer denne økningen.

Med regelmessig opptak, reduseres utviklingen av funksjonsmangel i hjertemuskelen (opp til fullstendig suspensjon). I vevet er det ingen opphopning av overskytende væske. Optimal elektrolyttbalanse opprettholdes.

Vevceller er beskyttet mot de skadelige effektene av aldosteron, noe som påvirker deres genetiske apparat. Denne egenskapen til angiotensin 2-reseptorblokkere er av særlig betydning for å bevare nyrevev og forhindre utvikling av nyresvikt. Blodsirkulasjonen er normalisert i nyrene, og tap av urinprotein reduseres (eller forhindres).

Kliniske studier viser at motstanden mot fysisk anstrengelse, mot bakgrunnen av vanlig bruk av ARB hos pasienter, økte betydelig, og nivået på generell motorisk aktivitet økte.

Uønskede effekter

Som andre legemidler kan ARBs ha en uønsket effekt på pasientens kropp.

De vanligste bivirkningene er:

• hodepine, svimmelhet, søvnløshet;
• dyspeptiske fenomener;
• hoste og kortpustethet;
• perifere blodforstyrrelser;
• muskel aches;
• allergiske reaksjoner.

Med den første bruk av legemidlet er det nødvendig å overvåke tilstanden til pasienten.